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Cytarabine

Cytarabine
Image illustrative de l’article Cytarabine
Structure chimique de l'arabinoside de cytosine
Identification
Nom UICPA 1β-arabinofuranosylcytosine
Synonymes

Arabinoside de cytosine

No CAS
No ECHA 100.005.188
No CE 205-705-9
Code ATC L01BC01
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule C9H13N3O5  [Isomères]
Masse molaire[1] 243,216 6 ± 0,010 2 g/mol
C 44,44 %, H 5,39 %, N 17,28 %, O 32,89 %,
Propriétés physiques
fusion 212,5 °C
Données pharmacocinétiques
Métabolisme Hépatique
Considérations thérapeutiques
Voie d’administration Injectable (en IV, en sous-cutanée, sous perfusion)
Grossesse Médicament cytostatique
Précautions Belgique : sous ordonnance, certaines formes sont réservées à l'usage hospitalier

Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

La cytarabine (également appelée Ara-C ou cytosine arabinoside) est un médicament indiqué dans le traitement des cancers hématologiques, notamment les leucémies aiguës. C'est une chimiothérapie utilisée par voie injectable inhibant la prolifération des cellules en interférant avec la synthèse de l'ADN par l'inhibition de certaines enzymes.

Historique

Entre 1951 et 1955, Werner Bergmann, professeur à l'université Yale isole des nucléosides de thymine et d'uracile à partir d'éponge de Floride, Cryptotethia crypta. Les nucléosides isolés serviront de modèle afin de préparer des composés antimétabolites. La cytarabine est synthétisée en 1959 par les chimistes Walwick, W Roberts et C. Dekker de l'université de Californie[2]. En 1960, Pizer et Cohen de l'université de Pennsylvanie ont évalué son activité métabolite sur la bactérie E. coli, concluant que le nucléoside synthétique inhibait le métabolisme des nucléosides[3],[4].

Mécanisme d'action

La cytarabine est un antimétabolite analogue nucléosidique de la cytosine, qui exerce son action anticancéreuse en inhibant la synthèse de l'ADN. Elle prend la place des nucléosides naturels et bloque la réplication de l'ADN lorsqu'elle est incorporée dans les nouveaux brins d'ADN synthétisés. Cette inhibition affecte toutes les cellules qui se renouvellent rapidement : à la fois les cellules cancéreuses mais également les cellules de la moelle osseuses impliquées dans l'hématopoïèse par exemple.

Cytarabine
Informations générales
Princeps
  • Aracytine (France),
  • Cyta-cell (Belgique),
  • Cytarabine Mayne (Belgique),
  • Cytosar (Belgique, Canada, Suisse)
  • DepoCyte (Belgique, France, Suisse)
  • Depocyt (Canada)
  • Vyxeos (formulation liposomale en association à la daunorubicine)
Classe Immunosuppresseur, ATC code L01BC01
Laboratoire Pfizer (Aracytine), MundiPharma (Depocyte), Jazz Pharmaceuticals (Vyxeos)
Identification
No CAS Voir et modifier les données sur Wikidata
No ECHA 100.005.188
Code ATC L01BC01
DrugBank 00987 Voir et modifier les données sur Wikidata

Indications

La cytarabine est indiquée dans[5] :

  • les leucémies aiguës myéloblastiques (LAM) de l'adulte et de l'enfant, à doses conventionnelles lors du traitement d'induction de la rémission (protocole 7+3 par exemple) et du traitement d'entretien, à hautes doses dans les formes dites réfractaires ou en cas de rechute ;
  • les leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL) de l'adulte et de l'enfant ;
  • lymphome non hodgkinien[6]

Posologie

Traitement d'induction

Perfusion continue

  • 2 mg·kg-1 par jour pendant 10 jours consécutifs puis en absence de toxicité augmenter à 4 mg·kg-1 par jour jusqu'à obtention d'une réponse clinique.

Perfusion intermittente

  • 3 à 5 mg·kg-1 par jour pendant cinq jours consécutifs puis abstention thérapeutique pendant deux à neuf jours et nouvelle cure jusqu'à réponse thérapeutique.

Traitement d'entretien

  • 1 mg·kg-1 par voie intraveineuse ou sous-cutanée, une ou deux fois par semaine.

Effets indésirables

Fièvre[7], toxidermie[8], cérébellite[9] (liée à la dose (> 1 000 mg m−2) et à la fonction rénale).

Pharmacocinétique

Après l’administration intraveineuse des doses multiples (2-3 g·m-2 toutes les 12 heures, en perfusion d’une heure, sur 5-6 jours), les concentrations plasmatiques en fin de perfusion sont de l’ordre de 19,96 ± 8,02 µg/ml et 35 ± 2,8 µg/ml et décroissent à l’arrêt de la perfusion selon une courbe biexponentielle[10]. La cytarabine passe la barrière hémato-encéphalique et elle est aussi diffuse dans la salive, la rate, les reins, le tube digestif, le thymus, la moelle osseuse et les larmes, mais on ne sait pas si la cytarabine passe dans le lait maternel. La cytarabine semble être métabolisée rapidement, principalement au niveau hépatique et probablement rénale. Le métabolite actif (arabinofuranosylcytosine tri-phosphate) est formé par phosphorylations successives de la cytarabine et le métabolite inactif (arabinofuranosyl uracile) résulte par la désamination de la cytarabine[11]. Seulement 5,8 % de la dose intraveineuse est excrétée intacte dans l’urine en 12-24 heures et 90 % comme produit désaminé.

Divers

La cytarabine fait partie de la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé (liste mise à jour en avril 2013)[12].

Notes et références

  1. Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. (en) The Evolution of Drug Discovery: From Traditional Medicines to Modern Drugs.
  3. (en) « Metabolism of Pyrimidine Arabinonucleosides and Cyclonucleosides in Escherichia coli », The journal of biological chemistry,‎ .
  4. (en) « A historical perspective on the development of the cytarabine (7 days) and daunorubicin (3 days) treatment regimen for acute myelogenous leukemia: 2013 the 40th anniversary of 7 + 3 », Blood Cells, Molecules, and Diseases,‎ .
  5. Base de données publique des médicaments, CNAM, HAS, « Résumé des caractéristiques du produit - CYTARABINE SANDOZ 100 mg/ml, solution injectable », (consulté le )
  6. Swissmedic, « RCP cytarabine Sandoz 1000mg/20mL », (consulté le )
  7. (en) M S Rose et D N Bateman, « Pyrexia with cytosine arabinoside », British Medical Journal, vol. 4, no 5832,‎ , p. 115 (ISSN 0007-1447, PMID 4507267, PMCID PMC1786252).
  8. (en) P Cetkovská, K Pizinger, P Cetkovský, « High-dose cytosine arabinoside-induced cutaneous reactions », Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology, vol. 16, no 5,‎ , p. 481–485. (ISSN 1468-3083, PMID 12428842, DOI 10.1046/j.1468-3083.2002.00395.x, résumé).
  9. (en) L. Miller, M. P. Link, S. Bologna, B. R. Parker, « Cerebellar atrophy caused by high-dose cytosine arabinoside: CT and MR findings », American Journal of Roentgenology, vol. 152, no 2,‎ , p. 343-344 (ISSN 0361-803X et 1546-3141, PMID 2783512, lire en ligne, consulté le ).
  10. Aracytine – Résumé des Caractéristiques du Produit, L’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), France, juin 2015.
  11. McEvoy GK, Ed. American Hospital Formulary Service (AHFS) Drug Information (2008), American Society of Health System Pharmacists, États-Unis.
  12. (en) WHO Model List of Essential Medicines, 18th list, avril 2013.
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