活化T細胞核因子(英語:Nuclear factor of activated T-cells,缩写NFAT)是轉錄因子的一類,在免疫反應中扮演著重要的角色。免疫系統中的大多數細胞都會有著一個或多個NFAT家族的成員蛋白的表达,此外,NFAT也會參與心臟、骨骼肌和神經等系統的發育。
NFAT最初被發現是T细胞中白细胞介素-2(IL-2,也就是T細胞免疫反應的調節劑)的激活劑。後來,研究進一步的發現了NFAT在很多身體系統的調節中也有重要的作用[1]。NFAT轉錄因子參與很多日常身體調節,也會引發多種疾病,例如炎症性腸病和多種癌症。目前科學家也在嘗試以NFAT作爲多種疾病的藥物靶點。
NFAT轉錄因子包含NFATc1、NFATc2、NFATc3、NFATc4和NFAT5五個成員[2]。NFATc1至NFATc4受钙信号调节。而NFAT5是最新發現的成員,有與其他NFAT成員不同的特徵[3]。
鈣信號對於NFATc1至NFATc4的激活非常重要,钙调蛋白(CaM)是一種常見的鈣傳感蛋白,可激活蛋白絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶鈣調磷酸酶(CN)。激活的CN與位於NFATc1至NFATc4的N端調節域上的結合位點結合,並快速地把位處NFAT蛋白N端的絲氨酸富集區(Serine-rich region,SRR)和SP重複序列去磷酸化。去磷酸化導致構象變化,核定位序列被暴露,促進核轉位[4]。
此外,NFAT5的N端調節域缺少一個重要構造,而該構造包含上述與激活的CN結合的結合位點,導致NFAT5不受鈣信號傳導影響。可是,在滲透脅迫期間,絲裂原活化蛋白激酶(MARK)會控制相關反應。在高滲環境下,NFAT5會被運送到細胞核,激活數個滲透保護基因轉錄。因此,在腎髓質、皮膚和眼睛,以及胸腺和激活的淋巴細胞中會發現NFAT5[5]。
科學家在LRRK2基因編碼(富亮氨酸重复激酶2)發現了炎症性腸病(IBD)的易感基因位點,顯示NFAT能夠調節IBD[6]。激酶LRRK2是NFATc2的抑制劑,在缺乏LRRK2的小鼠中可發現巨噬細胞中NFATc2的活性增加[6],使引發嚴重結腸炎的NFAT依賴性細胞因子增加。
NFAT也在類風濕性關節炎(RA)中有重要角色,RA是一種有强勁促炎成分的自身免疫疾病。TNF-α(腫瘤壞死分子)是促炎細胞因子,可激活巨噬細胞中的鈣調神經磷酸酶-NFAT通路。此外抑制雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路可減低關節炎症和侵蝕,故mTOR通路與NFAT之間有相互作用,是類風濕性關節炎發炎過程中的關鍵[1]。
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| (1) 碱性结构域 |
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| | 转录激活因子( AATF、 1、2、3、4、5、6、7) · AP-1(c-Fos、 FOSB、FOSL1、FOSL2、c-Jun、JUNB、JUND) · BACH(1、2) · BATF · BLZF1 · C/EBP( α、 β、 γ、 δ、ε、ζ) · CREB(1、3、L1) · CREM · DBP · DDIT3 · GABPA · Gcn4 · HLF · MAF(B、F、G、K) · NFE(2、L1、L2、L3) · NFIL3 · NRL · NRF(1、2、3) · XBP1 |
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| | ATOH1 · AhR · AHRR · ARNT · ASCL1 · BHLHB2 · BMAL(ARNTL、ARNTL2) · CLOCK · EPAS1 · HAND(1、2) · HES(5、6) · HEY(1、2、L) · HES1 · HIF(1A、3A) · ID(1、2、 3、4) · LYL1 · MXD4 · MYCL1 · MYCN · Neurogenins(1、2、3 · 肌形成调节因子(MyoD、成肌蛋白、MYF5、MYF6) · NeuroD( 1、2) · NPAS(1、2、3) · OLIG(1、2) · Pho4 · Scleraxis · TAL(1、2) · Twist · USF1 |
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| (1.3)bHLH-ZIP | AP-4 · MAX · MITF · MNT · MLX · MXI1 · Myc · SREBP(1、2) |
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| (1.4) NF-1 | NFI(A、B、C、X) · SMAD(R-SMAD(1、2、3、5、9) - I-SMAD(6、7) - 4) |
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| (1.5) RF-X | RFX(1、2、3、4、5、ANK) |
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| | AP-2(α、β、γ、δ、ε) |
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| | 第一亚族: 甲状腺激素受体( α、 β)、CAR、 FXR、 LXR(α、β)、 PPAR( α、β/δ、 γ)、PXR、RAR( α、β、γ)、 ROR(α、β、γ)、 Rev-ErbA(α、β)、VDR 第二亚族( COUP-TF(I、II)、 Ear-2、 HNF4(α、γ)、PNR、RXR(α、β、γ)、Testicular receptor(2、4)、TLX) 第三亚族( 甾类激素( 雄激素、雌激素(α、β)、 糖皮质激素、盐皮质激素、 孕酮)、 雌激素相关(α、β、γ)) 第四亚族 NUR(NGFIB、NOR1、NURR1) · 第五亚族LRH-1、 SF1 · 第六亚族 GCNF · 第零亚族DAX1、 SHP |
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| (2.2) 其他的Cys4结构 | GATA(1、2、3、4、5、6) · MTA(1、2、3) · TRPS1 |
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| (2.3) Cys2His2 | 通用转录因子(TFⅡA、TFⅡB、TFIID、TFⅡE、TFⅡF(1、2)、TFⅡH(1、2、4、2I、3A、3C1、3C2)) ATBF1 · BCL(6、11A、11B) · CTCF · E4F1 · EGR(1、 2、 3、 4) · ERV3 · GFI1 · GLI-Krüppel family(1、2、3、REST、S2、YY1) · HIC(1、2) · HIVEP(1、2、3) · IKZF(1、2、3) · ILF(2、3) · Sp/KLF家族( KLF:1、2、3、 4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、17, SP:1、2、4、7、 8) · MTF1 · MYT1 · OSR1 · · WT1 · Zbtb7(7A、7B) · ZBTB(16、17、20、32、33、40) · zinc finger(3、7、9、10、19、22、24、33B、 34、35、41、43、44、51、74、143、146、148、165、202、217、219、238、239、259、267、268、281、295、318、330、346、350、365、366、384、 423、451、452、471、593、638、649、655) |
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| (2.4) Cys6 | HIVEP1 |
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| (2.5)交替composition | AIRE · DIDO1 · GRLF1 · ING(1、2、4) · JARID(1A、1B、1C、1D、2) · JMJD1B |
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| | WRKY转录因子家族 |
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| | ARX · CDX( 1、2) · CRX · CUTL1 · DBX(1、2) · DLX(3、4、5) · EMX2 · EN(1、2) · FHL(1、2、3) · HESX1 · HHEX · HLX · 同源框(A1、A2、A3、A4、A5、A7、A9、A10、A11、A13、B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9、B13、C4、C5、C6、C8、C9、C10、C11、C13、D1、D3、D4、D8、D9、D10、D11、 D12、D13) · HOPX · IRX(1、2、3、4、5、6、MKX) · LMX(1A、1B) · MEIS(1、2) · MEOX2 · MNX1 · MSX( 1、2) · NANOG · NKX(2-1、2-2、2-3、2-5、3-1、3-2、6-1、6-2) · PBX(1、2、3) · PHF(1、3、6、8、10、16、17、20、21A) · PITX(1、 2、3) · POU结构域(PIT-1、BRN-3: A、B、C、 八聚体转录因子:1、2、 3/4、6、7、11) · OTX(1、2) · PDX1 · ZEB( 1、2) |
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| (3.2)配对框 | PAX(1、2、3、4、5、6、7、8、9) |
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| (3.3)叉头状/翼状螺旋 | E2F( 1、2、3、4、5) · FOX proteins(C1、C2、D3、E1、G1、H1、K2、L2、 M1、N3、O1、O3、O4、P1、 P2、 P3) |
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| (3.4)热休克因子 | HSF(1、2、4) |
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| (3.5)色氨酸簇 | ELF(2、4、5) · EGF · ELK(1、3、4) · ERF · ERG · ETS(1、 2、SPIB) · ETV(1、4、5、6) · FLI1 · Interferon regulatory factors(1、2、3、4、5、6、7、8) · MYB · MYBL2 |
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| (3.6)TEA结构域 | transcriptional enhancer factor(1、2、3、4) |
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| | (4) 具有小凹槽触点的β-支架因子 |
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| (4.1) Rel homology region | NF-κB(NFKB1、NFKB2、REL、RELA、RELB) · NFAT(C1、C2、C3、C4、5) |
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| (4.3) p53样转录因子 | |
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| | Mef2(A、B、C、D) · SRF |
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| | BBX · HMGB( 1、 2、 3、 4) · HMGN、( 1、 2、 3、 4) · HNF(1A、1B) · SOX(1、 2、3、4、5、6、8、 9、10、11、12、13、14、15、18、21、 SRY) · SSRP1 · TCF/LEF家族( TCF(1、3、4) · LEF1) · TOX(1、2、3、4) |
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| (4.9) Grainyhead | TFCP2 |
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| (4.10) 冷休克域 | CSDA、YBX1 |
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| (4.11) Runt | CBF(CBFA2T2、CBFA2T3、RUNX1、RUNX2、RUNX3、RUNX1T1) |
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| | (0) 其他转录因子 |
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| (0.2) HMGI(Y) | |
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| (0.5) AP-2/EREBP-related factors | Apetala 2 · EREBP · B3(ARF · ABI3 · RAV) |
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| (0.6) Miscellaneous | ARID(1A、1B、2、3A、3B、4A) · CAP · IFI(16、35) · MLL(2、3、T1) · MNDA · NFY(A、B、C) · ρ因子/ σ因子 |
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