Regorafenib

Nazewnictwo Inne nazwy i oznaczenia farm. łac. regorafenibum
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny	C21H17CIF4N4O4
Masa molowa	482,82 g/mol
Identyfikacja
PubChem	11167602
DrugBank	DB08896
Klasyfikacja medyczna
ATC	L01XE21
Uwagi terapeutyczne Drogi podawania doustna

Regorafenib (łac. regorafenibum) – lek przeciwnowotworowy należący do inhibitorów kinazy tyrozynowej obejmujący w spektrum receptor czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGFR), receptor angiopoetyny (TIE2), receptor czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR), receptor płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR), receptor czynnika białek macierzystych (KIT), onkogen RET, kinazy RAF (BRAF, CRAF). Regorafenib znajduje zastosowanie w leczeniu raka jelita grubego, nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST) oraz raka wątrobowokomórkowego.

Regorafenib jest drobnocząsteczkowym inhibitorem licznych kinaz tyrozynowych, którego mechanizm działania jest oparty o zablokowanie autofosforylacji receptora, co uniemożliwia dalszą transdukcję sygnału^[1]. Regorafenib swoim spektrum obejmuje receptor czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR), receptor angiopoetyny (TIE2), receptor czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR) oraz receptora płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR)^[2][3]. Pełnią one kluczową rolę w powstawaniu nowych naczyń (angiogeneza) oraz procesu onkogenezy, w tym promocji wzrostu komórki i proliferacji, migracji komórek oraz powstawania przerzutów. Ponadto blokuje kinazy o funkcji onkogenów (receptor czynnika białek macierzystych (KIT), onkogen RET oraz kinazy biorące udział w sygnalizacji wewnątrzkomórkowej (kinazy RAF, w tym BRAF, CRAF)^[4][2][3]. Skutkuje to zahamowanie neoangiogenezy oraz zahamowanie proliferacji komórek nowotworowych^[1][3].

Regorafenib stosuje się w następujących stanach klinicznych^[5]:

• przerzutowy rak jelita grubego w ramach kolejnej linii leczenia u chorych, u których nie rozważa się zastosowania chemioterapii opartej na fluoropirymidynie, leczenia z zastosowaniem leku anty-VEGF lub terapii z zastosowaniem leku anty-EGFR.
• nieoperacyjny lub przerzutowy nowotwór podścieliskowy przewodu pokarmowego (GIST) u chorych, u których doszło do nietolerancji lub progresji choroby po wcześniejszym leczeniu z zastosowaniem imatynibu oraz sunitynibu,
• rak wątrobowokomórkowy, u chorych otrzymujących wcześniej sorafenib.

Skuteczność regorafenibu w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego u chorych z progresją po leczeniu standardowym leczeniu oceniono w wieloośrodkowym randomizowanym badaniu III fazy CORRECT. W tym badaniu 760 chorych losowo przydzielono do grupy otrzymującej regorafenib albo do grupy otrzymującej placebo. Leczenie było kontynuowane do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Chorzy otrzymywali wcześniej chemioterapię opartą o fluoropirymidynę (fluoropirymidyna z lub bez oksaliplatyną, z lub bez irynotekanem), leki anty-VEGF (bewacyzumab), leki anty-EGFR (panitumumab lub cetuksymab). Do badania kwalifikowano chorych w dobrym stanie sprawności (WHO0/1), o oczekiwanej długości życia powyżej 3 miesięcy oraz odpowiedniej funkcji wątroby, nerek i szpiku kostnego. U 65% chorych guz pierwotny był zlokalizowany w okrężnicy, u 29% w odbytnicy, a u 6% zarówno w okrężnicy, jak i w odbytnicy. U 57% chorych stwierdzano mutację KRAS. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania klinicznego była poprawa przeżycia całkowitego leczonych. Po odpowiednim okresie obserwacji stwierdzono, że regorafenib poprawia medianę przeżycia całkowitego (OS), które wynosiło 6,4 miesiąca w grupie otrzymującej regorafenib i 5,0 miesiąca u chorych otrzymujących placebo. Stwierdzono również pewną poprawę mediany przeżycia wolnego od progresji (PFS), która wynosiła 1,9 i 1,7 miesiąca odpowiednio dla regorafenibu i placebo. Najczęściej stwierdznanymi toksycznościami było zespół ręka-stopa, uczucie zmęczenia, biegunka oraz nadciśnienie tętnicze^[6][7][8].

W innym randomizowanym badaniu III fazy CONCUR przeprowadzony w populacji azjatyckiej również stwierdzono poprawę przeżycia całkowitego związaną ze stosowaniem regorafenibu u chorych z przerzutowym rakiem jelita grubego po leczeniu przynajmniej dwóch linii chemioterapii. Chorzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej regorafenib lub placebo. Po odpowiednim okresie obserwacji stwierdzono poprawę mediany przeżycia całkowitego w grupie otrzymującej regorafenib, która wynosiła 8,8 miesiąca, podczas gdy mediana przeżycia całkowitego w grupie otrzymującej placebo wynosiła 6,3 miesiąca^[9][7][8].

W kolejnym badaniu REBECCA na 654 chorych z przerzutowym rakiem jelita grubego ulegającym progresji zaobserwowano medianę przeżycia całkowitego wynoszącą 5,6 miesiąca i 22% odsetek przeżyć 12-miesięcznych. Wyniki tego badania były zgodne z wcześniejszymi badaniami^[10].

Na podstawie wyników randomizowanego badania III fazy RESORCE regorafenib został zarejestrowany w leczeniu raka wątrobowokomórkowego w terapii II linii po leczeniu sorafenibem. Do badania włączano chorych z rakiem wątrobowokomórkowym w stopniu B lub C klasyfikacji Barcelońskiej (BCLC) po progresji podczas leczenia sorafenibem, z wyrównaną funkcją wątroby (Child-Pugh A) w dobrym stanie sprawności (PS0 lub 1). Z badania wykluczano chorych, u których leczenie imatynibem zakończono z powodu toksyczności. Chorych losowo przydzielono do grupy otrzymującej regorafenib lub do grupy otrzymującej placebo. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia całkowitego. Po odpowiednim okresie obserwacji stwierdzono, że regorafenib w porównaniu do placebo istotnie wydłuża medianę przeżycia całkowitego (OS), które wynosiło 10,6 miesiąca u otrzymujących regorafenib i 7,8 miesiąca u otrzymujących placebo. Ponadto regorafenib istotnie wydłużał mediany czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) i zwiększał odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR) oraz poprawiał odsetek kontroli choroby (DCR)^[11][12][13].

Aktywność regorafenibu w leczeniu nieoperacyjnych oraz przerzutowych nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego po progresji po leczeniu imatynibem i sunitynibem potwierdza randomizowane badanie III fazy GRID^[14]. W tym badaniu 199 chorych na nieoperacyjnego, lokalnie zaawansowanego albo przerzutowego nowotworu stromalnego przewodu pokarmowego leczonych wcześniej imatynibem oraz sunitynibem losowo przedzielono do grupy otrzymującej regorafenib albo placebo. Pierwszorzędnym punktem końcowym badania była poprawa czasu przeżycia wolnego od progresji. Wykazano, że regorafenib poprawia medianę czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS), która wynosiła 4,8 miesiąca u chorych otrzymujących regorafenib i 0,9 miesiąca w grupie otrzymującej placebo^[15]. Nie wykazano różnicy w przeżyciu całkowitym (OS) pomiędzy obiema grupami badanych, ponieważ badanie nie miała na celu wykazanie takiego punktu końcowego i po progresji podczas przyjmowania placebo było możliwe przejście do leczenia regorafenibem (uniemożliwia to ocenę przeżycia całkowitego w grupie stosującej placebo)^[16].

Wyniki długoterminowej obserwacji badania II fazy z regorafenibem w leczeniu nieoperacyjnego, lokalnie zaawansowanego albo przerzutowego nowotworu podścieliskowego przewodu pokarmowego sugerują, że chorzy z mutacją genu KIT w eksonie 11 oraz chorzy z niedoborem dehydrogenazy bursztynianowej (SDH) uzyskują większą korzyść z leczenia regorafenibem niż chorzy bez mutacji genu KIT czy bez niedoboru SDH^[17].

Obserwowana toksyczność podczas leczenia regorafenibem nie różniła się od tej obserwowanej w innych badaniach i obejmowała zespół ręka-stopa, nadciśnienie tętnicze, biegunkę oraz zapalenie błony śluzowej jamy ustnej^[16].

Do przeciwwskazań należy nadwrażliwośćna substancję czynną lub na substancje pomocnicze^[5].

Regorafenib stosuje się w dawce 160 mg w jednorazowej dawce dziennej (4 tabletki po 40 mg) przez 3 tygodnie, po których następuje 1 tydzień przerwy w przyjmowaniu leku. Leczenie jest kontynuowane w tym schemacie tak długo jak chory odnosi korzyść z leczenia lub dochodzi do nieakceptowalnej toksyczności. W przypadku pomięcia kolejnej dawki leku niezwłocznie przyjmuje się pomiętą dawkę, przy czym nie przyjmuje się dwóch dawek leku tego samego dnia. W przypadku wymiotów nie podaje się dodatkowych dawek leku. W przypadku nietolerancji leczenia może być konieczna modyfikacja (redukcja) dawki lub przerwa w leczeniu^[5].

Wpływ na funkcję wątroby

U chorych leczonych regorafenibem często stwierdza się nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby (aktywność aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej i stężenie bilirubiny). Przed rozpoczęciem leczenia wykonuje się wyjściową ocenę badań laboratoryjnych oceniających czynność wątroby, a następnie okresowo monitoruje się ich wartość. W przypadku stwierdzenia pogorszenia się wyników testów czynnościowych wątroby może być konieczne czasowe przerwanie leczenia, modyfikacja dawki lub czasem zakończenie leczenia regorafenibem^[5].

Niedokrwienie mięśnia sercowego i zawał mięśnia sercowego

Leczenie regorafenibem wiąże się ze zwiększoną częstością występowania niedokrwienia i zawału mięśnia sercowego. Chorych z chorobą niedokrwienną serca są monitorowani w kierunku występowania objawów niedokrwienia mięśnia sercowego. W przypadku wystąpienia niedokrwienia mięśnia sercowego lub zawału mięśnia sercowego leczenie regorafenibem czasowo przerywa się. Decyzja o ewentualnym ponownym leczeniu regorafenibem jest oparta o ocenę potencjalnych korzyści i zagrożeń dla leczonego^[5].

Nadciśnienie tętnicze

Stosowanie regorafenibu wiąże się ze zwiększoną częstością wystąpienia nadciśnienia tętniczego. Podczas leczenia tym lekiem okresowo kontroluje się ciśnienie tętnicze i ewentualne nadciśnienie tętnicze leczy się zgodnie z przyjętymi standardami leczenia nadciśnienia tętniczego. Ciężkie lub uporczywe nadciśnienie tętnicze, występującego pomimo odpowiedniego leczenia, może wymagać czasowego przerwania leczenia lub redukcji dawek leku. Przełom nadciśnieniowy może wymagać zaprzestania leczenia regorafenibem^[5].

Zespół stopa-ręka

Zespół stopa-ręka jest najczęstszym skórnym działaniem niepożądanym leku. Profilaktyka zespołu obejmuje unikanie zrogowaceń i stosowanie rękawic i wkładek do butów, co zapobiega uciskowi na dłonie i stopy. Zespół stopa-ręka leczy się za pomocą kremów keratolitycznych (kremy z zawartością mocznika, kwasu salicylowego, hydroksykwasów) oraz kremów nawilżających. Może być konieczne zmniejszenie dawki regorafenibu lub czasowe przerwanie leczenia, a w ciężkich przypadkach stałe zakończenie leczenia regorafenibem^[5].

Lek podaje się drogą doustną, szczytowe stężenie w osoczu jest osiągane w ciągu 3–4 godzin od podania. Regorafenib w wysokim stopniu wiąże się z białkami osocza (99,5%). Lek jest metabolizowany w wątrobie głównie za pośrednictwem cytochromu CYP3A4 oraz podlega glukuronidacji za pośrednictwem UGT1A9. Lek ulega wydaleniu głównie z kałem, a częściowo z moczem^[5].

Regorafenib jest metabolizowany przez cytochrom CYP3A4 i transferazę urydyno-difosfo-glukuronowej UGT1A9. W badaniach klinicznych podanie silnego inhibitora CYP3A4 ketokonazolu powodowało wzrost ekspozycji na regorafenib i zmniejszenie ekspozycji na czynne metabolity. Zaleca się unikanie stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 takich jak klarytromycyna, itrakonazol, ketokonazol, telitromycyna, worykonazol i sok grejfrutowy. Również zaleca się unikanie równoczesnego stosowania inhibitorów UGT1A9 do których należy kwas mefenamowy, diflunizol i kwas niflumowy. Podobnie podanie rifanpicyny, który jest silnym induktorem CYP3A4, powoduje wzrost ekspozycji na lek. Zaleca się unikanie podczas terapii regorafenibem leczenia za pomocą silnych induktorów CYP3A4, w tym fenytoiny, karbamazepiny, fenobarbitalu, ziela dziurawca^[5].

Do działań niepożądanych leku należy:

• bardzo często^[a]: zakażenie, małopłytkowość, niedokrwistość, zmniejszenie apetytu, krwotok, nadciśnienie tętnicze, biegunka, zapalenie jamy ustnej, zapalenie błon śluzowych, wymioty, nudności, dysfonia, zespół ręka-stopa, osłabienie, zmęczenie, ból, gorączka, hiperbilirubinemia, zwiększenie aktywności aminotransferaz.

• często^[b]: leukopenia, ból głowy, drżenie, neuropatia obwodowa, skurcze mięśni, zaburzenia smaku, suchość w jamie ustnej, refluks żołądkowo-przełykowy, nieżyt żołądka i jelit, łysienie, sucha skóra, wysypka złuszczająca, niedoczynność tarczycy, białkomocz, zwiększenie aktywności amylazy, zwiększenie aktywności lipazy, nieprawidłowy międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR).

• niezbyt często^[c]: reakcja nadwrażliwości, zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, przełom nadciśnieniowy, perforacja przewodu pokarmowego, przetoka przewodu pokarmowego, zapalenie trzustki, ciężkie uszkodzenie wątroby, zaburzenia paznokci, rumień wielopostaciowy

• rzadko^[d]: rogowiak kolczystokomórkowy, rak kolczystokomórkowy skóry, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii, zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka.

Kategoria:ATC-L01 Kategoria:Inhibitory kinazy tyrozynowej

Palbocyklib

Nazewnictwo Inne nazwy i oznaczenia farm. łac. palbociclibum
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny	C24H29N7O2
Masa molowa	447,533 g/mol
Identyfikacja
PubChem	5330286
DrugBank	DB09073
Klasyfikacja medyczna
ATC	L01XE33
Uwagi terapeutyczne Drogi podawania doustna

Palbocyklib (łac. palbociclibum) – lek przeciwnowotworowy należący do inhibitorów kinaz zależnych od cyklin CDK4 i CDK6 stosowany w leczeniu zaawansowanego raka piersi.

Fizjologicznie podziały komórek są regulowane przez liczne sygnały mitogenne (indukujących mitozę) oraz sygnały hamujące wzrost i podziały. Cykl komórkowy składa się interfazy (złożonej z fazy G₁, fazy S i fazy G₂) oraz fazy M, podczas której dochodzi do podziału jądra komórkowego i cytoplazmy. Cykl komórkowy jest kontrolowany przez liczne złożone mechanizmy, które warunkują wykrywanie i naprawę DNA oraz uporządkowany, sekwencyjny przebieg tego procesu. Przejście komórki z fazy G₁ do fazy S wymaga przejścia przez punkt restrykcyjny, który jest ściśle regulowany przez białko supresorowe RB. Nieufosforylowane białko RB hamuje progresję cyklu komórkowego poprzez związane czynnika transkrypcyjnego E2F, który jest niezbędny do przejścia do cyklu komórkowego do fazy S. W przypadku dominowania sygnałów mitogennych dochodzi do wzrostu stężenia cykliny D i powstania kompleksów z CDK4/6. Cyklina D związana z CDK4/6 posiada aktywność fosforylacji białka RB, które inaktywuje te białko. Pozwala to oddysocjować od niego czynnik E2F i umożliwić jego funkcję czynnika transkrypcyjnego^[1][2][3][4].

Zaburzenia szlaku cyklina D-CDK4/6-p16^INK4a-Rb są obserwowane w licznych nowotworach złośliwych, w tym czerniaku, nowotworach głowy i szyi, niedrobnokomórkowym raku płuca i glejaku wielopostaciowym^[5]. Zaburzenia tego szlaku są również częstym zjawiskiem w raku piersi^[5][6][7].

Utrata ekspresji RB jest obserwowana w 20–35% przypadkach raka piersi, częściej jest związana z potrójnie ujemnym rakiem piersi (ER^- PgR^- HER2^-). Jednak większość guzów zachowuje funkcjonalne białko RB i w tych nowotworach do progresji cyklu komórkowego konieczna jest fosforylacja RB za pomocą szlaku CDK4/6-cyklina D^[3]. Do zaburzeń szlaku cyklina D-CDK4/6 może dochodzić w wyniku wzrostu aktywności cykliny D lub CDK4/6. Amplifikacja genu CCND1 kodującego cyklinę D jest stwierdzana w 29% przypadkach raka luminalnego A, 58% przypadków raka luminalnego B i 38% przypadków raka HER2⁺. Z kolei zyskanie dodatkowej kopii genu CDK4 stwierdza się w 14% przypadkach raka luminalnego A, 25% przypadków raka luminalnego B i 24% przypadków raka HER2^+[8][1]. Częstym zjawiskiem wpływającym na cyklina D-CDK4/6-p16^INK4a-Rb jest inaktywacja genu supresorowego p16 (p16^INK4a) pełniącego również funkcję inhibitora CDK, które jak się ocenia towarzyszy około 50% przypadkom inwazyjnego raka piersi^[5][3].

W luminalnym raku piersi (wykazującym ekspresję ER) szlak zależny od receptora estrogenowego nasila ekspresję genu kodującego cyklinę D, a także dochodzi do regulacji w górę CDK4/6^[5][1]. Podobnie w rakach z mutacją genu ERBB2 kodującego receptor HER2 albo z mutacją aktywującą PIK3CA dochodzi do zwiększenia aktywności szlaku HER2-PI3K-AKT i podwyższenia stężenia cykliny D^[9].

Palbocyklib jest wysoce selektywnym odwracalnym inhibitorem kinaz zależnych od cyklin CDK4 i CDK6. Lek poprzez blokadę aktywności kinazy CDK4/6 uniemożliwia fosforylację białka RB i uwolnienie czynnika E2F, co skutkuje zatrzymaniem cyklu komórkowego w fazie G1 i zatrzymaniem podziałów wzrostu nowotworu^[10][11][12].

Palbocyklib stosuje się w leczeniu zaawansowanego miejscowo lub przerzutowego ER⁺ HER2^- raka piersi w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy w ramach I linii leczenia lub w skojarzeniu z fulwestrantem po uprzedniej hormonoterapii (II linia leczenia). U kobiet w wieku przedmenopauzalnym lub okołomenopauzalnym leczenie stosuje się w skojarzeniu z agonistą LHRH^[13].

Palbocyklib jest przeciwwskazany w przypadku nadwrażliwości na substancję czynną lub dowolną substancję pomocniczą^[13].

Skuteczność palbocyklibu została wykazana w kilku badaniach klinicznych II i III fazy. Badanie PALOMA-2 oceniało skuteczność leku u kobiet po menopauzie, które nie otrzymywały wcześniej leczenia systemowego z powodu leczenia choroby zaawansowanej. Z kolei badanie PALOMA-3 badało skuteczność palbocyklibu u kobiet z progresją choroby po wcześniejszej hormonoterapii I linii^[14].

W randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu III fazy PALOMA-2 666 chorych po menopauzie z ER-dodatnim HER2-ujemnym miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi oceniono skuteczność palbocyklibu w skojarzeniu z letrozolem w porównaniu letrozolu w skojarzeniu z placebo (monoterapia letrozolem). Chore stratyfikowano ze względu na obecność przerzutów narządowych i ich brak, okresu czasu wolnego od choroby od czasu leczenia neoadiuwantowego lub adiuwantowego (czas poniżej lub równe 12 miesięcy lub powyżej 12 miesięcy), a także stosowania lub niestosowania wcześniej hormonoterapii w ramach leczenia neoadiuwantowego lub adiuwantowego^[15][4]. Z badania wykluczono chore z zaawansowanym rozsiewem do narządów trzewnych o wysokim ryzyku wystąpienia poważnych, zagrażających życiu powikłań, w tym z zajęciem ponad 50% miąższu wątroby, zapaleniem naczyń chłonnych płucnych oraz wysiękiem do jamy opłucnej, osierdzia lub otrzewnej^[13]. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania klinicznego była poprawa przeżycia wolnego od progresji (PFS), a drugorzędowymi punktami końcowymi były odsetek odpowiedzi (ORR) oraz bezpieczeństwo leczenia. Leczenie było prowadzone do czasu progresji, nasilenia objawów choroby, nieakceptowalnej toksyczności lub wycofania zgody na badanie^[4]. Po odpowiednim okresie obserwacji wykazano, że połączenie palbocyklibu z letrozolem w porównaniu do letrozolu z placebo znacząco poprawia medianę przeżycia wolnego od progresji (PFS), które wynosiło odpowiednio 24,8 miesiąca w grupie otrzymującej palbocyklib z letrozolem oraz 14,5 miesiąca w grupie otrzymującej letrozol z placebo^[16]. Poprawę przeżycia wolnego od progresji zaobserwowano we wszystkich badanych podgrupach^[13][4]. Najczęściej stwierdzanymi istotnymi toksycznościami (stopień 3 i 4) były neutropenia, leukopenia, niedokrwistość i osłabienie^[4].

W randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu PALOMA-3 oceniono skuteczność palbocyklibu w skojarzeniu z fulwestrantem w porównaniu do monoterapii fulwestrantem. Do badania włączono kobiety w okresie przedmenopauzalnym lub pomenopauzalnym, u których doszło do progresji w trakcie lub w ciągu 12 miesięcy od zakończenia hormonoterapii w ramach leczenia uzupełniającego albo doszło do progresji w trakcie hormonoterapii w zaawansowanym i przerzutowym ER-dodatnim HER2-ujemnym raku piersi. Następnie chore losowo przydzielono do grupy otrzymującej palbocyklib z fulwestrantem lub przydzielono do grupy otrzymującej fulwestrant z placebo. Chore przed menopauzą musiały otrzymywać analogi gonadoliberyny. W grupie chorych z zaawansowanym rakiem piersi dopuszczalne było wcześniejsze stosowanie jednej linii chemioterapii. Z badania wyłączono chore z niekontrolowanymi leczeniem przerzutami do mózgu, obecnością objawowego rozsiewu do trzewi z ryzykiem zagrażających życiu powikłaniami, chore wcześniej stosujące fulwestrant lub inhibitory CDK4/6. Leczenie było prowadzone do czasu progresji, nasilenia objawów choroby, nieakceptowalnej toksyczności lub wycofania zgody na badanie. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania klinicznego był czas przeżycia wolny od progresji (PFS), a drugorzędowymi punktami końcowymi były odsetek odpowiedzi (OR), odsetek korzyści klinicznych (CBR), czas przeżycia całkowitego (OS) oraz bezpieczeństwo leczenia^[15][17][18].

Po odpowiednim okresie obserwacji w grupie otrzymującej połączenie palbocyklibu z fulwestrantem stwierdzono poprawę mediany przeżycia wolnego od progresji w porównaniu do grupy otrzymującej wyłączenie fulwestrant, którego mediany wynosiły odpowiednio 11,2 miesiąca w grupie otrzymującej palbocyklibu z fulwestrantem i 4,6 miesiąca w grupie otrzymującej fulwestrant z placebo (punkt odcięcia danych z 23 październik 2015)^[15][13]. Korzyści obserwowano we wszystkich statyfikowanych grupach chorych, w tym u kobiet w okresie przedmenopauzalnym, okołomenopauzalnym, pomenopauzalnym, chorych z przerzutami do narządów trzewnych i bez przerzutów do narządów trzewnych. Stwierdzono również poprawę drugorzędowych punktów końcowych obejmujących odsetek odpowiedzi (21% dla palbocyklibu i fulwestrantu i 8,6% dla fulwestrantu według punktu odcięcia danych z 23 październik 2015) i odsetek korzyści klinicznych (66,3% dla palbocyklibu i fulwestrantu i 39,7% dla fulwestrantu według punktu odcięcia danych z 23 październik 2015)^[13]. W analizie wyników badania z 2016 nie opublikowano wyników oceny mediany przeżycia całkowitego, której ocena pozostawała w toku^[15].

Lek przyjmuje się w dawce 125 mg raz dziennie przez kolejne 21 dni leczenia, po których następuje 7 dni przerwy w leczeniu (28 dniowy cykl leczenia). Lek przyjmuje się o stałej porze podczas posiłku. W przypadku pominięcia dawki lub wymiotów nie przyjmuje się dodatkowej dawki w tym samym dniu, a kolejną dawkę przyjmuje się o zwykłej porze^[13].

Palbocyklib przyjmuje się doustnie. Maksymalne stężenie leku jest osiągane w ciągu 6–12 godzin od przyjęcia. Średnia bezwzględna biodostępność wynosi 46%. Palbocyklib w osoczu w 85% wiąże się z białkami. Lek w znacznym stopniu jest metabolizowany w wątrobie, ważną rolę w jego metabolizmie pełnią CYP3A i SULT2A1. Palbocyklib jest w większości eliminowany w postaci metabolitów, głównie wraz z kałem^[13].

Palbocyklib przede wszystkim jest metabolizowany przez CYP3A i sulfotransferazę SULT2A1. Zaleca się unikania jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A (klarytromycyna, indynawir, itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, posakonazol, nefazodon, lopinawir, nelfinawir, sakwinawir, telaprewir, telitromycyna, sok grejpfrutowy). Zaleca się unikania jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A (karbamazepina, enzalutamid, fenytoinaa, ryfampicyna i ziele dziurawca zwyczajnego)^[13].

Do działań niepożądanych leku należy^[13]:

• bardzo często^[a]: zakażenia, neutropenia, leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość, zmniejszenie apetytu, zapalenie jamy ustnej, nudności, biegunka, wymioty, wysypka, łysienie, zmęczenie
• często^[b]: gorączka neutropeniczna, zaburzenia smaku, suchość skóry, niewyraźne widzenie, zwiększone łzawienie, zespół suchego oka, krwawienie z nosa, astenia, gorączka, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej.

Kategoria:ATC-L01

Letrozol

Nazewnictwo Inne nazwy i oznaczenia farm. łac. letrozolum
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny	C24H29N7O2
Masa molowa	285,303 g/mol
Identyfikacja
PubChem	3902
DrugBank	DB01006
Klasyfikacja medyczna
ATC	L02BG04
Uwagi terapeutyczne Drogi podawania doustna

Letrozol (łac. letrozolum) – niesteroidowy inhibitor aromatazy stosowany w hormonoterapii raka piersi.

W rakach piersi wykazujących ekspresję receptora estrogenowego estrogeny pełnią kluczową rolę w inicjacji, promocji i progresji karcynogenezy tego nowotworu złośliwego. Po menopauzie produkcja estrogenów przez jajniki ustaje, jednak nadal powstają one w nadnerczach w wyniku konwersji androgenów w estrogeny, w czym bierze udział aromataza i rodzina enzymów CYP^[1]. Aromataza katalizuje ostatni etap syntezy estrogenów, w którym androgeny: testosteron oraz androstendion są przekształcane estrogeny, odpowiednio testosteron w estadiol, a androstendion w estron. Aromataza jest obecna głównie w jajniku, ale również w tkance tłuszczowej, mięśniach, wątrobie i gruczole piersiowym. Wraz z wiekiem rośnie udział obwodowej produkcji estrogenów i po menopauzie aromatyzacja androgenów w nadnerczach staje się głównym źródłem estrogenów. Ponadto obecność aromatazy w obrębie tkanki gruczołu prawidłowego piersiowego i utkania nowotworu piersi przyczynia się do ekspozycji raka na estrogeny^[2][1].

Letrozol jest niesteroidowym silnym inhibitorem aromatazy III generacji. Płaska struktura letrozolu naśladująca budowę fizjologicznego substratu androstendionu umożliwia mu dobre wiązanie z miejscem wiązania substratu enzymu. Lek wiąże się z żelazem hemu cytochromu P450, co uniemożliwia hydroksylację substratu i blokuje syntezę estrogenów. Ze względu na wysoką swoistość letrozol nie ma wpływu na syntezę innych hormonów steroidowych^[3][2].

Letrozol stosuje się w następujących sytuacjach klinicznych^[4][5]:

• leczenie uzupełniające wczesnego raka piersi wykazującego ekspresję receptorów hormonalnych u kobiet po menopauzie,
• przedłużone leczenie uzupełniające raka piersi wykazującego ekspresję receptorów hormonalnych u kobiet po menopauzie po standardowym leczeniu uzupełniającym trwającym 5 lat,
• leczenie neoadiuwantowe HER2-ujemnego raka piersi wykazującego ekspresję receptorów hormonalnych u kobiet po menopauzie, u których chemioterapia nie jest odpowiednim leczeniem, a natychmiastowa operacja nie jest konieczna,
• leczenie zaawansowanego raka piersi wykazującego ekspresję receptorów hormonalnych u kobiet po menopauzie,
• leczenie zaawansowanego raka piersi wykazującego ekspresję receptorów hormonalnych u kobiet po menopauzie z progresją lub nawrotem choroby po wcześniejszej hormonoterapii.

Do przeciwwskazań do stosowania letrozolu należą^[4][5]:

• nadwrażliwość na substancję czynną lub pomocniczą,
• ciąża lub karmienie piersią,
• stan przed menopauzą (fizjologiczną lub wywołaną sztucznie).

W pierwszym etapie badań klinicznych porównano skuteczność letrozolu z octanem megestrolu oraz aminoglutetymidem u chorych z zaawansowanym rakiem piersi wcześniej leczonych tamoksyfenem^[6].

W randomizowanym badaniu na 363 chorych losowo przydzielono do grupy otrzymującej letrozol lub octan megestrolu. Wykazano, że stosowanie letrozolu w tej grupie chorych wiąże się z większym odsetkiem odpowiedzi obiektywnych (24% w grupie otrzymującej letrozol i 16% w grupie otrzymującej octan megestrolu) i dłuższym czasem trwania odpowiedzi. Nie stwierdzono istotnej statystycznie poprawy przeżycia całkowitego w grupie otrzymującej letrozol^[7][8][4]. W drugim badaniu porównującym skuteczność letrozolu i aminoglutetymidu wykazano, że letrozol poprawia medianę czasu przeżycia do progresji, medianę czasu do wystąpienia niepowodzenia leczenia i medianę przeżycia całkowitego^[9][8][4].

W kolejnym etapie oceniono skuteczność letrozolu w ramach leczenia pierwszej linii^[6]. W wieloośrodkowym randomizowanym badaniu III u 907 chorych po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi porównano skuteczność letrozolu z tamoksyfenem stosowanego w ramach leczenia pierwszej linii. U 65% chorych stwierdzono ekspresję receptorów dla hormonów, a u 35% status ich ekspresji był nieznany. Chore losowo przydzielono do grupy otrzymującej letrozol lub do grupy otrzymującej tamoksyfen. Z badania wykluczono chore, które już stosowały hormonoterapię w ramach leczenia choroby zaawansowanej oraz wykluczono chore z nawrotem raka w ciągu 12 miesięcy od stosowania hormonoterapii w ramach leczenia uzupełniającego. U chorych z chorobą z przerzutami dozwolone było stosowanie jednej linii chemioterapii. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas do wystąpienia progresji choroby (TTP), a drugorzędowe punkty końcowe obejmowały odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR), czas trwania odpowiedzi, czas do niepowodzenia leczenia (TTF) czas przeżycia całkowitego (OS). Po odpowiednim okresie obserwacji wykazano przewagę letrozolu nad tamoksyfenem, który wpływał na poprawę mediany czasu do wystąpienia progresji choroby (9,4 miesiąca dla letrozolu i 6,0 miesięcy dla tamoksyfenu), odsetka odpowiedzi obiektywnych (32% dla letrozolu i 21% dla tamoksyfenu) i medianę czasu do niepowodzenia leczenia (9 miesięcy dla letrozolu i 5,7 miesięcy dla tamoksyfenu). U chorych stosujących letrozol twierdzono poprawę przeżycia całkowitego, ale nie osiągnęła ona istotności statystycznej, co jest może być związane z możliwością krzyżowej zmiany leczenia w przypadku progresji^[10][11].

W innym badaniu porównano skuteczność letrozolu z innym niesteroidowym inhibitorem aromatazy – anastrozolem. W tym wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym III/IV fazy 713 chore po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, które wcześniej otrzymywały antyestrogen, losowo przydzielono do grupy otrzymującej letrozol lub anastrozol. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas do wystąpienia progresji choroby (TTP), a drugorzędowymi punktami końcowymi były odsetek odpowiedzi obiektywnych, czas trwania odpowiedzi i odsetek korzyści klinicznych^[12]. Badanie wykazało, że oba leki wykazują podobną skuteczność^[6]. Letrozol cechował się wyższym odsetkiem odpowiedzi obiektywnych, który wynosił 19,1% dla letrozolu i 12,3% dla anastrozolu (różnica istotna statystycznie). Nie wykazano istotnej statystycznie różnicy w obserwowanym medianie czasu do wystąpienia progresji, która stanowiła pierwszorzędowy punkt końcowy. Pozostałe mierzone parametry, czyli odsetkiem korzyści klinicznych, mediana czasu trwania odpowiedzi, mediana czasu do niepowodzenia leczenia i mediana czasu przeżycia całkowitego, również nie wykazały istotnej statystycznie różnicy^[12].

W badaniach oceniających zastosowanie letrozolu w leczeniu uzupełniajacym lek porównano z tamoksyfenem, oceniono skuteczność leczenia sekwencyjnego oraz badano optymalny czas trwania hormonoterapii^[6].

W wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu III fazy BIG 1-98 porównano skuteczność letrozolu do tamoksyfenu w ramach leczenia adiuwantowego oraz oceniono skuteczność leczenia sekwencyjnego. Do badania włączono 8010 kobiet z rakiem piersi z obecnymi receptorami dla hormonów. Chore losowo przydzielono do jednej z czterech grup: grupy A otrzymującej tamoksyfen przez 5 lat, grupy B otrzymującej letrozol przez 5 lat, grupy C otrzymującej tamoksyfen przez 2 lata, a następnie letrozol przez 3 lata oraz grupy D otrzymującej letrozol przez 2 lata, a następnie tamoksyfen przez 3 lata. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była mediana czasu przeżycia wolnego od choroby (DFS). Ocenianymi drugorzędowymi punktami końcowymi były czas do wystąpienia odległych przerzutów (TDM), przeżycie bez przerzutów odległych (DDFS), czas przeżycia całkowitego (OS), przeżycie bez choroby układowej (SDFS), inwazyjny rak drugiej piersi oraz czas do wznowy raka piersi. Po odpowiednim okresie obserwacji (mediana okresu obserwacji 8,1 roku) u chorych przyjmujących letrozol w monoterapii stwierdzono poprawę mediany czasu przeżycia wolnego od choroby w porównaniu do monoterapii tamoksyfenem. Nie zaobserwowano istotnej statystycznie różnicy czasu przeżycia całkowitego pomiędzy obiema grupami leczonych^{[13][14][15][16]}. W analizie badania BIG 1-98 ramion z grupami chorych leczonych sekwencyjnie nie wykazano różnicy mediany przeżycia wolnego od choroby (DFS) leczenia sekwencyjnego złożonego z tamoksyfenu przez 2 lata, a następnie letrozolu przez lata w porównaniu do leczenia letrozolem w monoterapii przez 5 lat oraz leczenia sekwencyjnego w odwrotnej sekwencji (letrozol przez 2 lata, następnie tamoksyfen przez 3 lata) w porównaniu do do leczenia letrozolem w monoterapii przez 5 lat^[14][15][16].

Badanie MA-17 oceniało skuteczność przedłużonego 5-letniego leczenia letrozolem po zakończeniu leczenia tamoksyfenem trwającego od 4,5 lat do 6,5 lat u kobiet po menopauzie z wczesnym rakiem piersi z obecnymi receptorami dla hormonów. Do badania zakwalifikowano 5187 kobiet, które losowo przydzielono do grupy otrzymującej placebo lub letrozol. Wstępna analiza po medianie obserwacji 28 miesięcy wykazała, że przedłużone leczenie letrozolem zmniejszało ryzyko nawrotu choroby, ale nie zaobserwowano różnicy przeżycia całkowitego pomiędzy grupą otrzymującą placebo a grupą otrzymującą letrozol. Po odślepieniu badania chore otrzymujące placebo mogły przejść do grupy otrzymującej letrozol i ponad 60% chorych z ramienia placebo zaczęły przyjmować letrozol, a pozostałe chore nie zdecydowały się kontynuować leczenia. W uaktualnionej analizie letrozol również zmniejszał ryzyko nawrotu raka. Nie stwierdzono istotnej statystycznie poprawy przeżycia całkowitego w grupie otrzymującej letrozol w ramach przedłużonego leczenia^[17][18][16].

Zastosowanie letrozolu w leczeniu przedoperacyjnym poddano ocenie w randomizowanym wieloośrodkowym badaniu IIb/III fazy P024, w którym u 337 kobiet po menopauzie z inwazyjnym rakiem piersi z receptorami dla hormonów porównano letrozol z tamoksyfenem. W obu ramionach badania leczenie prowadzono 4 miesiące. Do badania kwalifikowano jedynie chore, które nie mogły być kandydatkami do operacji oszczędzającą pierś, a 14% włączonych chorych do badania miało chorobę nieoperacyjną. W badaniu zaobserwowano przewagę leczenia neoadiuwantowego za pomocą letrozolu. Kliniczną odpowiedź obiektywną stwierdzono u 55% leczonych letrozolem i u 36% leczonych tamoksyfenem, podobnie w badaniach obrazowych lepszą odpowiedź wywoływał letrozol i u większego odsetka chorych otrzymujących letrozol (45%) wykonano zabieg oszczędzający pierś niż u leczonych tamoksyfenem (35%)^[19][16].

Letrozol stosuje się doustnie w jednorazowej dawce dobowej 2,5 mg z posiłkiem lub po posiłku. W leczeniu zaawansowanego raka piersi leczenie jest prowadzone do czasu pojawienia się dowodów na progresję choroby. Leczenie uzupełniające (adiuwantowe) standardowo trwa 5 lat lub do czasu progresji choroby nowotworowej. W leczeniu adiuwantowym możliwe jest wykorzystanie schematu sekwencyjnego z podawaniem letrozolu przez 2 lata, a następnie przez 3 lata tamksyfenem. W ramach leczenia neoadiuwantowego (przedoperacyjnego) letrozol może być podawany przez okres 4–8 miesięcy w celu uzyskania optymalnej odpowiedzi, a jeśli nie uzyskano odpowiedniej odpowiedzi leczenie letrozolem jest przerywane^[4][5].

Lek jest podawany doustnie. Pokarm nieznacznie zmniejsza szybkość wchłaniania leku, ale nie wpływa na wielkość wchłaniania. Średnia bezwzględna biodostępność jest oceniana na 99,9%. We krwi lek w 60% wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. Letrozol jest eliminowany przez metabolizm z udziałem izoenzymów P-450 CYP3A4 i CYP2A6 do postaci nieaktywnych metabolitów. Wydalanie następuje głównie z moczem^[5].

Nie są znane istotne interakcje pomiędzy letrozolem a innymi lekami^[2]. W badaniach in vitro stwierdzono, że letrozol hamuje aktywność izoenzymów 2A6 i 2C19 cytochromu P450, jednak nie jest znane znaczenie kliniczne tego oddziaływania^[4].

Do działań niepożądanych leku należy^[4]:

• bardzo często^[a]: hipercholesterolemia, uderzenia gorąca, zwiększona potliwość, uczucie zmęczenia, bóle stawów,
• często^[b]: jadłowstret, wzmożony apetyt, depresja, bóle głowy, zawroty głowy, nadciśnienie tętnicze, nudności, niestrawność, zaparcie, ból brzucha, biegunka, wymioty, łysienie, wysypka (wysypka rumieniowa, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka przypominająca zmiany łuszczycowe i pęcherzykowa), suchość skóry, ból mięśni, ból kostny, osteoporoza, złamania kości, krwawienia z dróg rodnych, obrzęk obwodowy, zwiększenie masy ciała,
• niezbyt często^[c]: zakażenie układu moczowego, ból nowotworowy, leukopenia, lęk, drażliwość, senność, bezsenność, zaburzenia pamięci, nieprawidłowe odczuwanie bodźców, zaburzenia smaku, udar mózgu, zaćma, podrażnienie oka, niewyraźne widzenie, kołatania serca, tachykardia, incydenty niedokrwienia serca, zakrzepowe zapalenie żył, duszność, kaszel, suchość jamy ustnej, zapalenie jamy ustnej, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, świąd, pokrzywka, zapalenie stawów, zwiększona częstość oddawania moczu, wydzielina z dróg rodnych, suchość pochwy, ból piersi, suchość błon śluzowych, gorączka, zmniejszenie masy ciała,
• rzadko^[d]: zator tętnicy płucnej, zakrzepica tętnicza, udar niedokrwienny mózgu,
• częstość nieznana: reakcja anafilaktyczna, zapalenie wątroby, obrzęk naczynioruchowy, toksyczna nekroliza naskórka, rumień wielopostaciowy.

Kategoria:ATC-L02 Kategoria:Inhibitory aromatazy

Fulwestrant

Nazewnictwo Inne nazwy i oznaczenia farm. łac. fulvestrantum
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny	C32H47F5O3S
Masa molowa	606,78 g/mol
Identyfikacja
PubChem	104741
DrugBank	DB00947
Klasyfikacja medyczna
ATC	L02BA03

Fulwestrant (łac. fulvestrantum) – selektywny antagonista receptora estrogenowego (SERD) stosowany w hormonoterapii raka piersi^[1].

W warunkach prawidłowych po związaniu się receptora estrogenowego (ER) z estrogenem ulega on dimeryzacji i translokacji do jądra komórkowego, następnie dimery receptora estrogenowego wiążą się z promotorami docelowych genów i wpływają na transkrypcję tych genów. Transkrypcja genów jest regulowana przez 2 miejsca aktywujące zlokalizowane na końcu aminowym i końcu karboksylowym: AF1 i AF2, od których zależy przyłączenie koaktywatorów lub korepresorów transkrypcji. Część receptora o aktywności AF1 jest regulowana przez kinazy aktywowane mitogenami (MAPK), a część o aktywności AF2 jest regulowana przez estrogeny^[1].

Fulwestrant jest czystym selektywnym antagonistą kompetycyjnym receptora estrogenowego (SERD), którego powinowactwo do ER jest porównywalne z estradiolem. Lek po związaniu z receptorem powoduje on zmianę jego konformacji, która uniemożliwia niezbędną do aktywności dimeryzację receptora i translokację dimeru do jadra komórkowego. Powstały kompleks receptora z fulwestrantem jest niestabilny, co skutkuje jego przyspieszoną degradacją^[2][3][4].

W przeciwieństwie do tamoksyfenu (selektywny modulator receptora estrogenowego, SERM) fulwestrant nie wykazuje żadnego działania agonistycznego. Wynika to blokowania przez tamoksyfen jedynie AF2, przy czym aktywność AF1 pozostaje niezaburzona, co warunkuje częściową aktywność agonistyczną, która zależy od rodzaju komórki i promotora. Z kolei fulwestrant blokuje zarówno aktywność AF1, jak i aktywność AF2^[1].

Fulwestrant stosuje się u chorych^[5]:

• w monoterapii w leczeniu miejscowo zaawansowanego lub rozsianego raka piersi z obecnymi receptorami dla hormonów u kobiet wcześniej nieleczonych hormonoterapią,
• w monoterapii w leczeniu nawrotu choroby podczas lub po zakończeniu leczenia uzupełniającego lekiem z grupy antyestrogenów lub w monoterapii w leczeniu miejscowo zaawansowanego lub rozsianego raka piersi z obecnymi receptorami dla hormonów u chorych po progresji podczas leczenia lekiem z grupy antyestrogenów,
• w skojarzeniu z palbocyklibem w leczeniu II linii miejscowo zaawansowanego lub rozsianego raka piersi z obecnymi receptorami dla hormonów i bez nadmiernej ekspresji receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2) u kobiet przed lub po menopauzie, które wcześniej otrzymywały hormonoterapię. U kobiet przed menopauzą lub w okresie okołomenopauzalnym jednocześnie z leczeniem skojarzonym fulwestrantu i palbocyklibu stosuje się agonistę LHRH.

Do przeciwwskazań do stosowania fulwestrantu należą^[5]:

• nadwrażliwość na lek lub substancje pomocnicze,
• ciążą i karmienie piersią,
• ciężki zaburzenia czynności wątroby.

Badanie FALCON oceniło zastosowanie fulwestrantu w leczeniu kobiet z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi z obecnymi receptorami dla hormonów, które nie otrzymywały wcześniej hormonoterapii (I linia hormonoterapii). W tym randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu na 462 chorych porównano fulwestrant w dawce 500 mg z inhibitorem aromatazy anastrozolem w dawce 1 mg. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia wolny od progresji (PFS), a drugorzędowe punkty końcowe obejmowały między innymi odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR) oraz przeżycie całkowite (OS). Z badania wykluczono chore, które otrzymywały wcześniej hormonoterapię, natomiast było dopuszczalne wcześniejsze stosowanie jednej chemioterapii. W grupie otrzymującej fulwestrant zaobserwowano lepszą medianę przeżycia wolnego od progresji w porównaniu do anastrozolu, która wynosiła odpowiednio 16,6 miesiąca w grupie otrzymującej fulwestrant i 13,8 miesiąca w grupie leczonej anastrozolem. W analizie podgrup badania największe korzyści odnosiły chore bez przerzutów do narządów trzewnych^[6][2].

W dwóch randomizowanych badaniach III fazy Trial 0020 i Trial 0021 badano skuteczność fulwestrantu w ramach hormonoterapii II linii u chorych z zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi z obecnymi receptorami dla hormonów po progresji po wcześniejszym leczeniu antyestrogenem. W tym celu porównano fulwestrant w dawce 250 mg (obecnie na podstawie wyników niżej opisanego badania CONFIRM rutynowo stosuje się wyższą dawkę fulwestrantu 500 mg) z anastrozolem w dawce 1 mg. W łącznej analizie obu badań stwierdzono poprawę mediany czasu do progresji (TTP), która wynosiła w grupie przyjmującej fulwestrant 5,5 miesiąca i 4,1 miesiąca w grupie leczonej anastrozolem. Podobnie zaobserwowano lepszą odpowiedź w grupie przyjmującej fulwestrant (19,2% dla fulwestrantu i 16,5% dla anastrozolu), ale mediana przeżycia całkowitego (OS) pomiędzy obiema grupami była podobna (27,4 dla fulwestrantu i 27,7 dla anastrazolu)^{[7][8][9][10]}.

Fulwestrant początkowo został zarejestrowany w dawce 250 mg, jednak badania sugerowały zależność skuteczności od dawki leku^[2]. Badanie CONFIRM wykazało, że fulwestrant w dawce 500 mg jest skuteczniejszy od leku zastosowanego w dawce 250 mg. Chore po menopauzie z rakiem piersi wcześniej leczone jedną linią hormonoterapii zostały losowo przydzielone do grupy otrzymującej fulwestrant w dawce 250 mg co 28 dni lub do grupy stosującej fulwestrant w dawce 500 mg w schemacie podania leku w dniu 0, 14, 28, a następnie co 28 dni. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było przeżycie wolne od progresji. W grupie z fulwestrantem w dawce 500 mg wykazano poprawę mediany przeżycia wolnego od progresji w porównaniu do grupy z lekiem w dawce 250 mg (6,5 miesiąca z fulwestrantem w dawce 500 mg i 5,5 miesiąca z fulwestrantem w dawce 250 mg) oraz poprawę mediany przeżycia całkowitego (26,4 miesiąca z fulwestrantem w dawce 500 mg i 22,3 miesiąca z fulwestrantem w dawce 500 mg)^[11][12][1].

W kolejnych badaniach oceniono zastosowanie fulwestrantu u chorych z progresją podczas lub po leczeniu inhibitorami aromatazy (hormonoterapia II lub III linii). W jednoramiennym badaniu Ingle i współpracowników na chorych z progresją po leczeniu inhibitorami aromatazy zaobserwowano mediany przeżycia do progresji (TTP) wynoszące 3 miesiące i mediany przeżycia całkowitego wynoszące 20,2 miesiąca^[13]. Badanie EFECT porównywało fulwestrant z eksemestranem u 693 chorych z zaawansowanym rakiem piersi z obecnymi receptorami dla hormonów z progresją lub nawrotem po leczeniu inhibitorami aromatazy. Chore losowo przydzielono do grupy otrzymującej fulwestrant lub eksemestran. Około 60% badanych przed włączeniem do badania otrzymało przynajmniej dwie linie hormonoterapii. Po odpowiednim okresie obserwacji stwierdzono, że fulwestrant wykazuje podobną aktywność jak eksemestran. Mediana czasu przeżycia do progresji w obu grupach wynosiła 3,7 miesiąca, stwierdzono również podobne odsetki odpowiedzi obiektywnych i odsetki korzyści klinicznych^[14].

Lek stosuje się w postaci iniekcji domięśniowych w dawce 500 mg podawanych w odstępach jednomiesięcznych. Podczas rozpoczynania leczenia podaje się dodatkową dawkę leku po 2 tygodniach od podania pierwszej dawki (schemat podania w dniu 0., 14., 28., następnie co 28 dni)^[5].

Lek jest podawany domięśniowo, lek jest powoli wchłaniany i maksymalne stężenie w osoczu stwierdza się po 5 dniach. Fulwestrant w osoczu w 99% wiąże się z białkami osocza, przede wszystkim z lipoproteinami. Metabolizm leku nie został w pełni poznany, zachodzi on wieloetapowo, podobnie do przemian endogennych steroidów. Jest wydalany w postaci zmetabolizowanej, przede wszystkim z kałem^[5].

Fulwestrant nie wpływa hamującą na CYP3A4. Z kolei silne induktory i silne inhibitory CYP3A4 również nie powodują istotnej zmiany klirensu fulwestrantu^[5].

Do działań niepożądanych leku należy^[5]:

• bardzo często^[a]: reakcje nadwrażliwości, reakcje w miejscu podania, astenia, uderzenia gorąca, nudności, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, wysypka, bóle mięśniowo-stawowe,
• często^[b]: zakażenia układu moczowego, zmniejszenie liczby płytek krwi, anoreksja, ból głowy, żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, wymioty, biegunka, zwiększenie stężenia bilirubiny, ból pleców, krwawienie z dróg rodnych, neuropatia obwodowa,
• niezbyt często^[c]: reakcje anafilaktyczne, niewydolność wątroby, zapalenie wątroby, kandydoza pochwy, obfite upławy, krwiak w miejscu podania.

Kategoria:ATC-L02

Pertuzumab

Pertuzumab związany z HER2
Nazewnictwo Inne nazwy i oznaczenia farm. łac. pertuzumabum
Identyfikacja
DrugBank	DB06366
Klasyfikacja medyczna
ATC	L01XC13
Uwagi terapeutyczne Drogi podawania dożylna

Pertuzumab (łac. pertuzumabum) – rekombinowane, humanizowane przeciwciało monoklonalne uniemożliwiające zależną od dimeru heterodimeryzacją receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2) z innymi receptorami z rodziny HER znajdujące zastosowanie w leczeniu HER2 dodatniego raka piersi.

W około 20% przypadków raka piersi dochodzi do amplifikcji lub nadekspresji receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2), co wiąże się z agresywnym przebiegiem klinicznym i złym rokowaniem^[1][2].

Receptor HER2 jest jednym z receptorów należących do rodziny receptorów EGFR, która obejmuje EGRF (HER1), HER2, HER3 i HER4. Każdy z tych receptorów jest zbudowany z domeny zewnątrzkomórkowej, która wiąże ligand, regionu przezbłonowego i domeny wewnątrzkomórkowej o aktywności kinazy tyrozynowej. Przy czym nie jest znany ligand HER2, a HER3 nie posiada aktywności kinazy tyrozynowej. Związanie receptora z jego ligandem prowadzi do zmian konformacyjnych sprzyjających powstaniu homodimerów i heterodimerów, co jest niezbędne do aktywności kinazy tyrozynowej receptora^[1][3]. Heterodimer HER2/HER3 wykazuje największą siłę oddziaływania pod względem aktywności kinazy tyrozynowej i wpływu na dalsze szlaki sygnałowe^[4][3]. Powstanie dimerów i fosforylacja receptorów HER prowadzi do aktywacji szlaków komórkowych MAPK oraz PI3K/AKT/mTOR, które promują wzrost, proliferację, migrację komórki i sprzyjają przetrwaniu komórki^[1][2].

Pertuzumab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG1, które wiąże się z domeną zewnątrzkomórkową (subdomena II) receptora HER2. W wyniku związania leku z receptorem HER2 dochodzi do zablokowania heterodimeryzacji receptora z innymi receptorami rodziny HER. W konsekwencji dochodzi do zablokowania aktywacji krytycznych dla wzrostu komórki nowotworowej szlaków MAPK i PI3K/AKT^[1][3][5][6]. Ponadto pertuzumab aktywuje cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał (ADCC), która prowadzi do zniszczenia komórek nowotworowych^[2][5].

Pertuzumab i trastuzumab (inhibitor HER2) wiąże się z innym epitopem receptora HER, który jest zlokalizowany po jego przeciwnej stronie (pertuzumab wiąże się z HER w subdomenie II domeny zewnątrzkomórkowej, a trastuzumab w subdomenie IV domeny zewnątrzkomórkowej)^[1][3]. Pertuzumab w stosunku do trastuzumabu jest komplementarny. Trastuzumab blokuje hamuje niezależną od ligandu sygnalizację HER2 i zapobiega proteolitycznemu rozszczepieniu domeny zewnątrzkomórkowej, jednak nie posiada on zdolności hamowania heterodimeryzacji HER2/HER3 lub HER2/HER1, co stanowi mechanizm ucieczki komórek nowotworowych przed działaniem trastuzumabu. W związku z tym skojarzenie obu leków poprzez osobne mechanizmy działania skutkuje bardziej kompletną blokadą HER2, co przekłada się na wzmocnienia działania przeciwnowotworowego^[1][3].

Pertuzumab znajduje zastosowanie w następujących sytuacjach^[7]:

• w skojarzeniu z chemioterapią i trastuzumabem w leczeniu neoadiuwantowym HER2-dodatniego raka piersi miejscowo zaawansowanego, zapalnego lub we wczesnym stadium z wysokim ryzykiem wznowy,
• w skojarzeniu z chemioterapią i trastuzumabem w leczeniu adiuwantowym HER2-dodatniego raka piersi we wczesnym stadium z wysokim ryzykiem wznowy,
• w skojarzeniu z chemioterapią i trastuzumabem w leczeniu HER2-dodatniego raka piersi z przerzutami albo nieresekcyjną wznową miejscową, u których nie stosowano wcześniej leczenia anty-HER2 lub chemioterapii w ramach leczenia choroby przerzutowej.

Przeciwwskazaniem do stosowania pertuzumabu jest nadwrażliwość na lek lub substancję czynną^[7].

Monoterapię za pomocą pertuzumabu oceniano jedynie w badaniach klinicznych I i II fazy^[3]. Na podstawie badań przedklinicznych wskazujących na synergistyczny efekt z trastuzumabem kolejne badania oceniały skuteczność leczenia skojarzonego za pomocą obu leków^[6].

Badanie kliniczne II fazy przeprowadzone na 66 chorych z przerzutowym HER2-dodatnim rakiem piersi połączenie pertuzumabu z trastuzumabem wykazało 24,2% odsetek odpowiedzi i zaobserwowano medianę czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) wynoszącą 5,5 miesiąca^[8][3].

W wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu III fazy CLEOPATRA z udziałem 808 chorych z HER2-dodatnim rakiem piersi z przerzutami lub z nieresekcyjną (nieoperacyjną) wznową miejscową oceniono skuteczność skojarzenia pertuzumabu z trastuzumabem i docetakselem. W tym badaniu chore losowo przydzielono do grupy leczonej docetakselem, trastuzumabem i pertuzumabem lub do grupy otrzymującej docetaksel, trastuzumab i placebo. Podczas kwalifikacji do badania dopuszczalne było wcześniejsze stosowanie jednej linii hormonoterapii albo jednej linii neoadiuwantowej lub adiuwantowej chemioterapii z zastosowanie taksanu z lub bez użyciem trastuzumabu, o ile czas wolny od chory wynosił przynajmniej 12 miesięcy. Stan sprawności musiał osiągać WHO 0/1, a frakcja wyrzutowa lewej komory musiała osiągać przynajmniej 50%. Z badania wykluczono chore z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego oraz chore otrzymujące wcześniej doksorubicynę w łącznej dawce życiowej 360 mg/m². Pierwszorzędowym punktem końcowym badania klinicznego była mediana czasu przeżycia wolnego od progresji, a drugorzędowymi punktami końcowymi mediana przeżycia całkowitego, odsetek odpowiedzi obiektywnych oraz bezpieczeństwo leczenia^[5]. Po medianie obserwacji ponad 50 miesięcy badanie wykazało poprawę mediany przeżycia wolnego od progresji (18,5 miesiąca w grupie z pertuzumabem oraz 12,4 miesiąca w grupie z placebo) oraz poprawę mediany przeżycia całkowitego (56,5 miesiąca w grupie z pertuzumabem oraz 40,8 miesiąca w grupie z placebo)^{[9][10][5][11][12]}.

W wieloośrodkowym badaniu II fazy NeoSphere oceniono pertuzumab w leczeniu neoadiuwantowym raka piersi. W tym badaniu 417 chore z miejscowo zaawansowanym lub zapalnym HER2-dodatnim rakiem piersi losowo przydzielono do jednej z czterech grup: grupy leczonej docetakselem z trastuzumabem, grupy z docetakselem z trastuzumabem i pertuzumabem, grupy z docetakselem z pertuzumabem oraz grupy z trastuzumabem i pertuzumabem. Następnie wszyscy chorzy otrzymali 3 cykle chemioterapii w programie FEC (5-fluorouracyl, epirubicyna oraz cyklofosfamid), a następnie 1 rok leczenia trastuzumabem. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek histopatologicznej odpowiedzi całkowitej (pCR). Po odpowiednim okresie obserwacji stwierdzono 45,8% odsetek histopatologicznej odpowiedzi całkowitej w grupie z docetakselem z trastuzumabem i pertuzumabem, podczas gdy w grupie z docetakselem i trastuzumabem odsetek ten wyniósł 29%^[13][12].

Badanie III fazy APHINITY badało zastosowanie pertuzumabu w ramach leczenia adiuwantowego (uzupełniającego) po radykalnej operacji HER2-dodatniego raka piersi. W tym badaniu 4805 chorych losowo przydzielono do grupy otrzymującej chemioterapię, trastuzumab i pertuzumab albo do grupy otrzymującej chemioterapię, trastuzumab i placebo. Pertuzumab i trastuzumab podawano przez 52 tygodnie lub 18 cykli. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania klinicznego było przeżycie wolne od choroby inwazyjnej (IDFS), który zdefiniowano jako czas do wystąpienia miejscowej, regionalnej wznowy, pojawienia się przerzutów, wznowy inwazyjnego raka piersi w tej samej piersi, gdzie był pierwotnie zlokalizowany guz albo pojawienie się inwazyjnego raka piersi w drugiej piersi. Jako drugorzędowe punkty końcowe oceniano przeżycie całkowite (OS), przeżycie wolne od choroby (DFS), odstęp między wznowami (RFI) i odstęp między wznowami odległymi (DRFI). Po medianie obserwacji wynoszącej 45,4 miesiąca w grupie z pertuzumabem stwierdzono 94,1% odsetek trzyletnich przeżyć wolnych od choroby inwazyjnej i 93,2% odsetek w grupie otrzymującej placebo. Szacunkowa wartość czteroletnich przeżyć wolnych od choroby inwazyjnej w grupie z pertuzumabem wynosił 92,3% i 90,6% odsetek w grupie otrzymującej placebo. Stwierdzono 19% redukcję ryzyka wznowy lub zgonu. Nie wykazano poprawy mediany przeżycia całkowitego pomiędzy grupami z pertuzumabem i placebo^[14][12][7].

Zwykle początkowa dawka nasycająca leku wynosi 840 mg, następnie podczas kolejnych podań stosuje się dawkę podtrzymującą 420 mg. Pertuzumab podaje się dożylnie w odstępach co 3 tygodnie^[7].

Pertuzumab jest podawany dożylnie. Metabolizm pertuzumabu nie był bezpośrednio oceniany, lek jest usuwany głównie w wyniku rozpadu. Mediana okresu półtrwania wynosi 18 dni^[7].

Nie zaobserwowano istotnych interakcji związanych z pertuzumabem^[7].

Do działań niepożądanych leku należy^[7]:

• bardzo często^[a]: zapalenie nosogardła, gorączka neutropeniczna, neutropenia, leukopenia, niedokrwistość, reakcje na wlew, zmniejszenie apetytu, bezsenność, neuropatia obwodowa, ból głowy, zaburzenia smaku, zawroty głowy, parestezje, uderzenia gorąca, kaszel, krwawienie z nosa, duszność, zapalenie jamy ustnej, nudności, wymioty, zaparcie, biegunka, niestrawność, ból brzucha, łysienie, wysypka, świąd, suchość skóry, ból mięśni, ból stawów, ból kończyn, zapalenie śluzówki, obrzęki obwodowe, gorączka, zmęczenie, astenia,
• często^[b]: zapalenie wałów paznokciowych, infekcja górnych dróg oddechowych, nadwrażliwość, zaburzenia czynności lewej komory, dreszcze, ból, obrzęk,
• niezbyt często^[c]: reakcja anafilaktyczna, zastoinowa niewydolność serca, śródmiąższowa choroba płuc, wysięk opłucnowy,
• rzadko^[d]: zespół uwalniania cytokin.

Kategoria:ATC-L01 Kategoria:Przeciwciała monoklonalne

Trastuzumab emtanzyna

Klasyfikacja medyczna
ATC	L01XC14
Uwagi terapeutyczne Drogi podawania dożylna

Trastuzumab emtanzyna, T-DM1 (łac. trastuzumabum emtansinum) – lek przeciwnowotworowy będący koniugatem przeciwciała z lekiem cytostatycznym stosowanym w leczeniu HER2-dodatniego raka piersi.

Około 20% przypadków raka piersi wykazuje amplifikację lub nadekspresję receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2), co skutkuje złym rokowaniem oraz agresywnym przebiegiem klinicznym choroby nowotworowej^[1][2]. Koniugaty lek-przeciwciało (ADC) są złożonymi lekami przeciwnowotworowymi, które poprzez połączenie cytostatyku z wybiórczo działającymi przeciwciałami monoklonalnymi skierowanymi przeciw określonemu antygenowi komórki nowotworowej, pozwalają na wybiórcze niszczenie komórek nowotworowych^[3]. Trastuzumab emtanzyna jest koniugatem leku cytostatycznego DM1 z przeciwciałem humanizowanym IgG1 skierowanym przeciw receptorowi ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2). DM1, pochodna majtanzyny, jest inhibitorem mikrotubul, wraz z łącznikiem tioeterowym tworzy kompleks zwany emtanzyną. Średnio trastuzumab emtanzyna zawiera 3,5 cząstek emtanzyny^[3]. Na mechanizm działania leku składają się efekt cytostatyczny inhibitora mikrotubul DM1 oraz inhibitora HER2 trastuzumabu^[3].

Trastuzumab wiąże się subdomeną IV zewnątrzkomórkowej części receptora HER2, co uniemożliwia proteolityczne rozszczepienie domeny zewnątrzkomórkowej i przekazywanie sygnału poprzez wpływ na szlak PTEN-PI3K/AKT, co indukuje apoptozę komórki nowotworowej. Ponadto trastuzumab aktywuje cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał (ADCC)^[3][4][5].

Połączenie emtanzyny z przeciwciałem skierowanym przeciw HER2 umożliwia selektywne działanie cytostatyku w komórkach nowotworowych wykazujących nadekspresję receptora HER2^[6][5]. Wiązanie trastuzumabu emtanzyny z receptorem HER2 powoduje transport kompleksu HER2-T-DM1 poprzez endocytozę. Wówczas w lizosomie komórki dochodzi do enzymatycznej proteolizy stabilnego w krążeniu i mikrośrodowisku guza łącznika, w wyniku czego dochodzi do uwolnienia cytostatyku w obrębie komórki nowotworowej^[3]. Ogólnie DM1 wykazuje podobne działanie jak alkoloidy Vinca (alkaloidy barwinka różyczkowego). Choć lek w badaniach in vitro wykazuje silniejsze działanie cytotoksyczne niż alkaloidy barwinka różyczkowego czy taksany, to znaczna toksyczność leku i wąski indeks terapeutyczny ograniczały jego kliniczne wykorzystanie aż do czasu opracowania koniugatów leków i swoistych przeciwciał monoklonalnych^[7]. DM1 łączy się z tubuliną i poprzez sprzyjanie jej depolimeryzacji uniemożliwia tworzenie się mikrotubul, co ostatecznie prowadzi do śmierci komórki nowotworowej^[7][3]. Do śmierci komórki nowotworowej w wyniku działania DM1 może dochodzić w wyniku zaburzenia sieci mikrotubul, zatrzymania komórki w fazie fazie G2-M i apoptozy komórki lub poprzez katastrofę mitotyczną. Ponadto DM1 upośledza transport wewnątrzkomórkowy HER2 pośredniczony przez mikrotubule, co może być ważnym mechanizmem działania leku w komórkach niedzielących się^[3].

Trastuzumab emtanzyna stosuje się w monoterapii u chorych z HER2-dodatnim, miejscowo zaawansowanym nieoperacyjnym lub przerzutowym rakiem piersi, którzy otrzymywali wcześniej trastuzumab i taksan z powodu choroby miejscowo zaawansowanej lub uogólnionej albo z powodu nawrotu choroby w trakcie lub przed upływem sześciu miesięcy od zakończenia leczenia adiuwantowego (uzupełniającego)^[5].

Do przeciwwskazań do stosowania trastuzumabu emtanzyny należy nadwrażliwość na substancję czynną lub substancje pomocnicze^[5].

W wieloośrodkowym badaniu III fazy EMILIA z udziałem 991 chorych oceniono skuteczność trastuzumabu emtanzyny w leczeniu nieoperacyjnego, miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego HER2-dodatniego raka piersi. W tym celu 991 chorych losowo przydzielono do grupy otrzymującej transtuzumab emtanzynę lub do grupy leczonej za pomocą lapatynibu skojarzonego z kapecytabiną. Do badania włączono chorych leczonych wcześniej trastuzumabem i taksanem, w dobrym stanie sprawności (PS 0 lub 1). Pierwszorzędowymi punktami końcowymi badania były czas przeżycia wolnego od choroby (DFS) oraz czas przeżycia całkowitego (OS), a drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas przeżycia wolnego od progresji (PFS) i odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR). Po odpowiednim okresie obserwacji stwierdzono poprawę mediany przeżycia całkowitego w grupie otrzymującej trastuzumab emtanzynę, która wynosiła odpowiednio dla transtuzumabu emtanzyny 30,9 miesiąca i 25,1 miesiąca dla lapatynibu z kapecytabiną. Transtuzumab emtanzyna poprawiał medianę przeżycia wolnego od progresji (9,6 miesiąca dla trastuzumabu emtanzyny i 6,4 miesiąca dla lapatynibu z kapecytabiną). T-DM1 również okazał się wywoływać lepszą odpowiedź niż połączenie lapatynibu z kapecytabią (43,6% dla trastuzumabu emtanzyny i 30,8% dla lapatynibu z kapecytabiną)^[8][9][10].

Trastuzumab emtanzyna jest stosowany dożylnie w dawce 3,6 mg/kg w odstępach co 21 dni. W przypadku występowania istotnych działań niepożądanych może być konieczne okresowe przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub zakończenie leczenia. Leczenie jest stosowane do czasu progresji choroby albo nieakceptowalnej toksyczności^[5].

Lek jest podawany dożylnie. Trastuzumab emtanzyna ulega dekoniugacji, następnie ulega proteolizie w lizosomach komórek. Cząstka DM1 jest metabolizowana głównie przez CYP3A4 i w mniejszym stopniu przez CYP3A5. Okres półtrwania leku wynosi około 4 dni. Metabolity leku są wydalane głównie z żółcią, a tylko w minimalnym stopniu z moczem^[5].

W badaniach in vitro wykazano, że DM1 jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, a w mniejszym stopniu przez CYP3A5. W trakcie stosowania leku zaleca się unikanie silnych inhibitorów CYP3A4 takich jak klarytromycyna, itrakonazol, ketokonazol, telitromycyna, worykonazol, atazanawir, indynawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, nefazodon, ponieważ jednoczesne stosowanie tych leków może zwiększać stężenie DM1 i nasilać jego toksyczność^[5].

Do działań niepożądanych leku należy^[5]:

• bardzo często^[a]: zmęczenie, osłabienie, gorączka, dreszcze, zakażenie układu moczowego, małopłytkowość, niedokrwistość, hipokaliemia, bezsenność, neuropatia obwodowa, ból głowy, krwawienia, krwawienie z nosa, kaszel, duszność, zapalenie jamy ustnej, biegunka, nudności, wymioty, zaparcie, suchość w jamie ustnej, ból brzucha, wysypka, bóle stawów, bóle mięśni, wzrost aktywności aminotransferaz,
• często^[b]: nadwrażliwość, odczyn związany z wlewem, leukopenia, neutropenia, zawroty głowy, zaburzenia smaku, zaburzenia pamięci, zespół suchego oka, zapalenie spojówek, zaburzenia widzenia, zwiększone łzawienie, dysfunkcja lewej komory mięśnia sercowego, nadciśnienie tętnicze, obrzęki obwodowe, niestrawność, krwawienie dziąseł, świąd skóry, pokrzywka, łysienie, zmiany paznokciowe, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej alkalicznej,
• niezbyt często^[c]: wynaczynienie w miejscu iniekcji, śródmiąższowa choroba płuc (ILD), hepatotoksyczność, niewydolność wątroby, guzkowy przerost regeneracyjny wątroby, nadciśnienie wrotne.

Kategoria:ATC-L01 Kategoria:Przeciwciała monoklonalne