การศึกษาควบคุมด้วยยาหลอก (อังกฤษ: Placebo-controlled studies) หรือ การศึกษาควบคุมด้วยการรักษาหลอก เป็นวิธีการทดสอบการรักษาทางการแพทย์ ที่นอกจากจะมีกลุ่มบุคคลที่ได้รับการรักษาที่เป็นประเด็น ก็ยังมีกลุ่มควบคุมที่ได้รับการรักษาหลอก (placebo) ที่ออกแบบไม่ให้มีผลอะไร การรักษาหลอกมักจะใช้ในการทดลองแบบอำพราง ที่คนไข้ไม่รู้ว่าตนกำลังได้รับการรักษาแบบจริงหรือหลอก บ่อยครั้งจะมีกลุ่มอีกกลุ่มหนึ่ง (natural history) ที่ไม่ได้รับการรักษาอะไรเลย

จุดมุ่งหมายของกลุ่มรักษาหลอกก็เพื่อที่จะแก้ปรากฏการณ์ยาหลอก (placebo effect) ซึ่งหมายถึงผลจากกระบวนการรักษาที่ไม่ได้เกิดจากการรักษาที่เป็นประเด็น เป็นผลที่อาจเกิดจากปัจจัยต่าง ๆ รวมทั้งการรู้ว่ากำลังได้รับการรักษา ความใส่ใจจากแพทย์พยาบาล และความคาดหวังถึงประสิทธิผลการรักษาของผู้ทำงานวิจัย และถ้าไม่มีกลุ่มรักษาหลอกเพื่อใช้เปรียบเทียบ ก็จะไม่สามารถรู้ได้ว่า การรักษามีผลอะไรจริง ๆ หรือไม่ เพราะคนไข้บ่อยครั้งจะดีขึ้นเมื่อได้รับการรักษาแบบหลอก

การรักษาแบบหลอกอาจมีหลายแบบรวมทั้ง ยาที่มีแต่น้ำตาล การผ่าตัดที่ไม่ทำอะไรที่ได้ผลจริง ๆ (เช่น เพียงแต่ผ่า และบางครั้งจับหรือจัดการอวัยวะเพียงเล็ก ๆ น้อย ๆ) หรืออุปกรณ์ทางการแพทย์ (เช่น การใช้เครื่องอัลตราซาวนด์) ที่ไม่ได้เปิดจริง ๆ นอกจากนั้นแล้ว เพราะเหตุที่ร่างกายสามารถดีขึ้นได้โดยธรรมชาติ หรือเพราะผลทางสถิติอื่น ๆ เช่น regression to the mean (คือโรคที่อาการหนักมากมักจะดีขึ้น) คนไข้เป็นจำนวนมากจะดีขึ้นแม้ว่าจะไม่ได้รับการรักษาโดยประการทั้งปวง ดังนั้น คำถามที่เป็นประเด็นเมื่อประเมินการรักษาไม่ใช่ "การรักษาได้ผลหรือไม่" แต่เป็น "การรักษาได้ผลดีกว่าการรักษาหลอก หรือเมื่อไม่ได้การรักษาอะไรเลยหรือไม่" นักวิจัยที่ทำการทดลองทางคลินิกในยุคต้น ๆ คนหนึ่งเขียนไว้ว่า "จุดประสงค์แรกของการทดสอบการรักษาก็คือเพื่อสืบหาว่า คนไข้ที่ได้รับการรักษาที่กำลังสืบสวนหายได้เร็วกว่า ได้สมบูรณ์กว่า ได้บ่อยครั้งกว่า ที่จะเป็นเมื่อไม่ได้"^[1]: 195 หรือกล่าวโดยกว้าง ๆ ก็คือ จุดมุ่งหมายของการทดลองทางคลินิกก็เพื่อจะกำหนดว่า การรักษาอะไร ทำอย่างไร ต่อคนไข้ประเภทไหน ในสภาวะอะไร ที่ได้ผลดีที่สุด^[2][3]

ดังนั้น การใช้การรักษาหลอกเป็นองค์ควบคุมมาตรฐานในการทดลองทางคลินิกโดยมาก ซึ่งพยายามทำการประเมินเชิงปริมาณ (quantitative assessment) ของประสิทธิผลของยาหรือการรักษา การตรวจสอบหรือการทดลองทางคลินิกอย่างที่ว่า เรียกว่า การศึกษาควบคุมด้วยยาหลอก (placebo-controlled study) โดยมีกลุ่มควบคุมเป็นแบบลบ (คือเป็นกลุ่มที่ไม่ควรได้ผล) ส่วนงานศึกษาที่ควบคุมโดยการรักษาที่เคยตรวจสอบมาก่อนแล้ว จะเรียกว่า positive-control study เพราะว่า กลุ่มควบคุมเป็นแบบบวก (คือควรจะได้ผลดังที่เคยพบมาก่อนแล้ว) องค์กรควบคุมของรัฐจะอนุมัติยาก็ต่อเมื่อมีการตรวจสอบที่ไม่ใช่เพียงแค่แสดงว่ามีผลต่อคนไข้ แต่ว่าผลต่างที่ได้มีมากกว่าที่ได้จากการรักษาหลอก (คือมีผลต่อคนไข้จำนวนมากกว่า มีผลต่อคนไข้ในระดับสูงกว่า หรือทั้งสอง)

วิธีการต่าง ๆ เช่นการใช้ยาที่มีแต่น้ำตาล ที่ดูเหมือนกับการรักษาจริง ๆ แต่ไม่มีผลอะไร เป็นสิ่งที่ใช้ในการทดลองแบบอำพราง ซึ่งคนไข้ไม่รู้ว่าตนกำลังได้รับการรักษาจริงหรือไม่ ดังนั้น จึงจะสามารถวัดผลต่างจริง ๆ ที่ปราศจากผลที่เกิดจากความคาดหวังของคนไข้ ซึ่งการทดลองแบบอำพรางจะควบคุมโดยทำความคาดหวังทุกอย่างให้เหมือน ๆ กันในทุก ๆ กลุ่ม

แต่ว่าการรักษาหลอกไม่ใช่เป็นเพียงเทคนิคเดียวที่สามารถใช้เพื่ออำพราง เช่น เพื่อจะทดสอบว่าถ้าผู้อื่นสวดมนต์ให้จะมีผลอะไรหรือไม่ ก็จะไม่บอกผู้ร่วมการทดลองว่า ใครสวดมนต์อะไรให้ตนแล้วหรือไม่ เพื่อจะทดสอบว่า การเปลี่ยนความถี่ของหลอดฟลูออเรสเซนต์จะมีผลอะไรต่อความปวดหัวหรือไม่ มีการทดลองจริงที่เปลี่ยนระบบไฟในเวลากลางคืนเพื่อไม่ให้บุคคลเป้าหมายเห็น มีหลักฐานที่แสดงว่า การผ่าตัดหลอกสามารถมีผลคล้ายกัน^[4] ดังนั้น วิธีการผ่าตัดบางอย่างจึงต้องศึกษาแบบมีกลุ่มการรักษาหลอก (ซึ่งมักจะไม่ได้ทำแบบอำพรางทั้งสองฝ่าย เพราะยาก)

ความเชื่อของแพทย์เกี่ยวกับผลของการรักษา อาจจะมีผลต่อพฤติกรรมของแพทย์ และจึงอาจมีผลต่อความเชื่อของคนไข้ ดังนั้น การทดลองทางคลินิกจึงมักจะทำแบบอำพรางสองฝ่าย คือไม่ใช่เพียงแต่คนไข้เท่านั้นที่ไม่รู้ว่าตนกำลังได้การรักษาแบบจริงหรือหลอก แม้แต่แพทย์ก็ปิดไม่ให้รู้เหมือนกัน

งานศึกษาเกือบทั้งหมดพบผลบวกในกลุ่มหลอก ยกตัวอย่างเช่น งานวิเคราะห์อภิมานปี 2000 เกี่ยวกับผลของยาแก้ซึมเศร้าพบว่า คนไข้ในกลุ่มหลอกลดอัตราพยายามฆ่าตัวตายลง 30% ในขณะที่กลุ่มที่ได้การรักษาลดลง 40%^[5] แต่ว่า งานศึกษามักจะไม่รวมกลุ่มที่ไม่รักษาโดยประการทั้งปวง (natural history) ดังนั้น การกำหนดผลต่างของปรากฏการณ์ยาหลอก เทียบกับคนไข้ที่ไม่ได้รับการรักษาโดยประการทั้งปวง เป็นเรื่องยาก

การใช้กลุ่มที่สามที่เรียกว่า natural history group เริ่มจะมีมากขึ้น เป็นการทดลองแบบสุ่มและมีกลุ่มควบคุม ที่จัดกลุ่มคนไข้โดยสุ่มเข้ากลุ่ม 3 กลุ่มเพื่อให้มีคนไข้ที่มีลักษณะคล้าย ๆ กัน โดยมีบทความในวารสาร Student BMJ ว่า "ควรจะจำไว้ว่า คำวิเศษณ์ว่า สุ่ม หมายถึงวิธีการชักตัวอย่าง ไม่ใช่หมายถึงตัวตัวอย่างเอง"^[6] กลุ่มทั้ง 3 คือ

• กลุ่ม Active drug (ยาที่ออกฤทธิ์) หรือกลุ่ม A ที่คนไข้จะได้ยาที่ต้องการทดสอบ
• กลุ่ม Placebo drug (ยาหลอก) หรือกลุ่ม P ที่คนไข้ได้ยาหลอกที่ทำให้เหมือนกับยาจริง
• กลุ่ม Natural history หรือกลุ่ม NH ที่คนไข้ไม่ได้รับการรักษาอะไร ๆ ทั้งสิ้น และดังนั้น โรคของคนไข้จะเป็นไปตาม "ธรรมชาติ" (natural)

ผลที่พบในแต่ละกลุ่มจะใช้เปรียบเทียบ ทำให้สามารถวัดค่าต่าง ๆ เหล่านี้ได้คือ

• ประสิทธิผลของ "การรักษา" (treatment) ของยา คือ ความแตกต่างของ A และ NH (A-NH)
• ประสิทธิผลของ "ส่วนประกอบที่ออกฤทธิ์" ของยา คือ ความแตกต่างของ A และ P (A-P)
• ขนาดของ "การตอบสนองต่อยาหลอก" (placebo response) คือ ความแตกต่างระหว่าง P และ NH (P-NH)

แต่ว่ามีการตีความต่าง ๆ ว่า P-NH จริง ๆ เป็น "ประสิทธิผลของกระบวนการรักษาทั้งหมด" หรือ "ขนาดของการตอบสนองต่อยาหลอก" ผลเหล่านี้ใช้กำหนดว่า ยานั้นมีประสิทธิผลหรือไม่

การบำบัดที่ทำด้วยการพูด เช่น hypnotherapy (การบำบัดด้วยการสะกดจิต), psychotherapy (จิตบำบัด), counseling, และจิตเวชที่ไม่ใช้ยา ปัจจุบันเริ่มต้องตรวจสอบผ่านการทดลองทางคลินิก แต่ว่า ก็ยังมีข้อถกเถียงไม่เลิกว่า อะไรเป็นการรักษาแบบหลอกที่สมควร สำหรับการบำบัดเยี่ยงนี้ ในปี 2005 วารสารจิตวิทยาคลินิก (Journal of Clinical Psychology) มีฉบับพิเศษ^[7] ในประเด็น "แนวคิดเกี่ยวกับการรักษาหลอกในจิตบำบัด" โดยมีบทความแสดงมุมมองต่าง ๆ ในปัญหานี้ ดังที่บทความหนึ่ง^[8] ให้ข้อสังเกตว่า

"โดยไม่เหมือนกับการแพทย์ ที่เหตุผลเรื่องการรักษาหลอก (placebo) เป็นเรื่องตรงไปตรงมา แนวคิดเรื่องการรักษาหลอกในประเด็นจิตบำบัด เป็นเรื่องที่มีปัญหาทั้งทางแนวคิดทั้งทางแนวปฏิบัติ"

ในการทดลองทางคลินิกของยาบางชนิด ระดับการตอบสนองต่อยาหลอกของคนไข้ (P-NH) เมื่อเทียบกับผลของส่วนประกอบที่ออกฤทธิ์ (A-P) อาจจะสูงกว่าหรือต่ำกว่าที่คาดหมายได้จากการทดลองยาที่คล้ายกันอื่น ๆ ในกรณีเช่นนี้ เมื่อองค์ประกอบอย่างอื่น ๆ คล้ายกันทั้งหมด ก็จะมีเหตุผลที่จะสรุปว่า

• ระดับการตอบสนองต่อยาหลอกที่ "สูงพอสมควรกว่า" (considerably higher) ผลที่คาดหวัง เป็นเครื่องชี้ระดับที่ส่วนประกอบที่ออกฤทธิ์ของยาไม่มีประสิทธิผล (not efficacious)
• ระดับการตอบสนองต่อยาหลอกที่ "ต่ำพอสมควรกว่า" (considerably lower) ผลที่คาดหวัง เป็นเครื่องชี้ระดับที่ยาหลอก เพราะเหตุใดเหตุหนึ่ง เลียนแบบยาได้ไม่เหมือนจริงตามที่ควร

ยาหลอกที่ใช้ในการทดลองทางคลินิกบางครั้งมีผลที่ไม่ได้ตั้งใจ รายงานในวารสาร Annals of Internal Medicine ที่พิจารณารายละเอียดจากการทดลองทางคลินิก 150 งาน พบว่า ยาหลอกบางอย่างที่ใช้ในการทดลองเหล่านั้น เปลี่ยนผลที่ได้ ยกตัวอย่างเช่น งานศึกษายาลดคอเลสเตอรอลงานหนึ่ง ใช้น้ำมันมะกอกและน้ำมันข้าวโพดในยาหลอก แต่ว่า ตามรายงานนี้ นี่ "อาจจะทำให้แสดงประโยชน์ของยาน้อยเกินไป คือ กรดไขมันไม่อิ่มตัวเชิงเดี่ยวและเชิงซ้อนที่มีอยู่ในยาหลอก และผลต่อต้านอนุมูลอิสระและการอักเสบ (anti-inflammatory) ของพวกมัน สามารถลดระดับไขมันและโรคหัวใจได้" อีกตัวอย่างหนึ่งที่แสดงในรายงานก็คือ การทดลองทางคลินิกของการบำบัดคนไข้โรคมะเร็งที่มีอาการผิดปกติในการรับประทานอาหาร (anorexia) ยาหลอกที่ใช้มีน้ำตาลแล็กโทส แต่เพราะว่า คนไข้โรคมะเร็งปกติมีโอกาสเสี่ยงสูงกว่าต่อการแพ้แล็กโทส (lactose intolerance) ยาหลอกอาจจะทำให้เกิดผลข้างเคียงที่ไม่พึงประสงค์ ทำให้ยาทดลองดูดีกว่าโดยเปรียบเทียบ^[9][10][11]

โปรเจ็กต์ยาหัวใจและหลอดเลือด (Coronary Drug Project)^[12] มีจุดประสงค์เพื่อศึกษาความปลอดภัยและประสิทธิผลของยาเพื่อการรักษาระยะยาวของโรคหัวใจและหลอดเลือดในชาย แต่ปรากฏว่า บุคคลที่ปฏิบัติตามการรักษาที่ให้ในกลุ่มยาหลอก (คือบริโภคยาหลอกตามที่สั่ง) มีอัตราการตาย (mortality rate) ประมาณครึ่งหนึ่งของผู้ที่ไม่ปฏิบัติตาม งานศึกษาในหญิงที่คล้ายกันพบว่า อัตราการรอดชีวิตของผู้ปฏิบัติตามอยู่ที่ 2.5 เท่าของผู้ไม่ปฏิบัติตาม^[13] ปรากฏการณ์ยาหลอกที่เห็นนี้อาจเกิดขึ้นเพราะ

• การปฏิบัติตามเกณฑ์วิธีมีผลทางจิต คือ เป็นปรากฏการณ์ยาหลอกจริง ๆ
• บุคคลที่มีสุขภาพดีกว่าอยู่แล้วมีแนวโน้มที่จะปฏิบัติตามเกณฑ์วิธีมากกว่า
• บุคคลที่ปฏิบัติตาม ขยันกว่าและสำนึกในเรื่องสุขภาพดีกว่า ในด้านต่าง ๆ ของชีวิตอยู่แล้ว

การใช้ยาหลอกที่ถูกต้องในการทดลองทางคลินิก บ่อยครั้งต้องได้ประโยชน์จากรูปแบบของการทดลองแบบอำพรางสองฝ่าย ซึ่งหมายความว่าทั้งผู้ทำการทดลองและคนไข้ต้องไม่รู้ว่า คนไข้อยู่ใน "กลุ่มทดลอง" หรือ "กลุ่มควบคุม" ซึ่งทำให้เกิดปัญหาว่า จะต้องสร้างยาหลอกที่ทำให้เชื่อได้ว่าเป็นยาจริง และดังนั้น ในโรคบางอย่าง จึงอาจจำเป็นที่จะใช้ยาหลอกที่มีฤทธิ์ต่อจิตประสาท (psychoactive placebo) คือยาที่มีผลต่อกายภาพซึ่งสนับสนุนให้คนไข้ในกลุ่มควบคุมเชื่อว่าตนกำลังได้รับยาจริง

ยกตัวอย่างเช่น ในการทดลอง Marsh Chapel Experiment ซึ่งเป็นงานศึกษาอำพรางสองฝ่ายที่บุคคลในกลุ่มทดลองได้รับสารก่ออาการโรคจิต (psychedelic drug) คือ psilocybin ในขณะที่กลุ่มควบคุมได้รับยาไนอาซิน ที่มีผลทางกายที่สามารถสังเกตได้ โดยมีจุดมุ่งหมายให้บุคคลในกลุ่มควบคุมเชื่อว่าตนกำลังได้รับ "สารก่ออาการโรคจิต"

ดังนั้น แม้ว่าคำว่า "psychoactive placebo" จะไม่ค่อยพบในวรรณกรรม แต่ว่า เมื่อใช้ ก็จะหมายถึงยาหลอกประเภทนี้ ยกตัวอย่างปัญหาที่มาจากงานศึกษาหนึ่ง ก็คือ "ทั้งผู้ทำการทดสอบผู้มีประสบการณ์ หรือผู้ร่วมการทดลองที่ไม่ค่อยมีข้อมูล ไม่ได้ถูกหลอกอย่างง่าย ๆ ว่าผู้ร่วมการทดลองกำลังได้รับสารก่ออาการโรคจิต หรือเพียงแค่ยาหลอกที่มีฤทธิ์ต่อจิตประสาทเช่นแอมเฟตามีน"^[14]

ในปี ค.ศ. 1747 น.พ.เจมส์ ลินด์ ซึ่งเป็นหมอประจำเรือรบราชนาวีอังกฤษ HMS Salisbury ได้ทำการทดลองทางคลินิกแรก เมื่อตรวจสอบประสิทธิผลของผลไม้สกุลส้มกับโรคลักปิดลักเปิด เขาได้แบ่งคนไข้ 12 คนแบบสุ่ม ที่มี "กรณีคล้ายกันมากที่สุดตามที่ผมจะทำได้" ออกเป็น 6 คู่ แต่ละคู่ได้รับการรักษาที่ต่างกัน ตามบบความของเขาที่ตีพิมพ์ในปี 1753 (Treatise on the Scurvy in Three Parts Containing an Inquiry into the Nature, Causes, and Cure of the Disease, Together with a Critical and Chronological View of what has been Published of the Subject) วิธีการรักษาก็คือ (1) น้ำแอปเปิล 1 ควอร์ตต่อวัน (2) กรดซัลฟิวริก 25 หยด (สมัยนั้นเรียกว่า elixir vitriol) 3 ครั้งต่อวัน (3) น้ำส้มสายชู 2 ช้อน 3 ครั้งต่อวัน (4) น้ำทะเล 1 ไพนต์ทุก ๆ วัน (5) ส้ม 2 ลูกและเลมอน 1 ลูกทุก ๆ วัน (6) และยา "electuary" ที่มีกระเทียม มัสตาร์ด "balsam of Peru" และ "myrrh"^[15]

เขาสังเกตว่า คู่ที่ได้ส้มและเลมอนหายดีภายในหกวัน คนหนึ่งสามารถกลับไปทำหน้าที่ได้ ส่วนอีกคนหนึ่งหายดีพอที่จะช่วยเหลือคนป่วยคนอื่น ๆ^[15]

ในปี 1784 ราชกรรมาธิการของประเทศฝรั่งเศสตรวจดูเรื่อง "สนามแม่เหล็ก" ของสัตว์ (animal magnetism) โดยเปรียบเทียบผลของน้ำที่จัดว่าได้รับพลังแม่เหล็ก กับน้ำธรรมดา^[16][17][18]

ในปี 1863 นพ.ชาวอเมริกัน ออสติน ฟลินต์ (1812-1886) ได้ทำการทดสอบที่เปรียบเทียบประสิทธิผลของการรักษาหลอกกับการรักษาจริง ๆ โดยตรงเป็นครั้งแรก แม้ว่า การตรวจสอบของหมอจะไม่ได้เปรียบเทียบผลของทั้งสองกลุ่มในงานทดสอบเดียวกัน ถึงกระนั้น นี่ก็ยังเป็นสิ่งที่แปลกใหม่จากการประพฤติปฏิบัติตามปกติที่เปรียบเทียบผลของการรักษาที่เป็นประเด็น กับสิ่งที่ นพ.ได้กล่าวถึงว่า "เป็นประวัติตามธรรมชาติ (natural history) ของโรค"^[19]: 18 สิ่งตีพิมพ์ของหมอฟลินต์เป็นวรรณกรรมแรกที่ใช้คำว่า "placebo" หรือ "placeboic remedy" (การรักษาแบบหลอก) โดยหมายถึงการรักษาจำลอง (dummy simulator) ที่ใช้ในการทดลองทางคลินิก

หมอฟลินต์ได้^[19]: 21รักษาคนไข้โรงพยาบาลที่เป็นโรครูมาติก (rheumatic fever) โดยที่ 11 คนเป็นแบบรุนแรง (acute) และ 2 คนที่ไม่ถึงกับรุนแรง (subacute) แล้วเขาจึงเปรียบเทียบผลที่ได้โดยใช้การรักษาแบบหลอก (placeboic remedy) กับผลที่รู้จักกันดีอยู่แล้วของวิธีรักษาในเวลานั้น (ที่หมอเองได้รายงานในวรรณกรรมก่อน เกี่ยวกับประสิทธิผลของการรักษาจริง ๆ) และไม่พบความแตกต่างที่สำคัญของผลที่ได้จากการใช้การรักษาจริง ๆ (active treatment) และการรักษาแบบหลอกใน 12 กรณีในด้านต่าง ๆ รวมทั้งระยะเวลาที่เป็นโรค ระยะเวลาที่ใช้ในการรักษา จำนวนข้อที่เจ็บเพราะมีโรค หรือว่าการเกิดขึ้นของอาการแทรกซ้อน^{[19]: 32–34} ส่วนในกรณีที่ 13 หมอไม่เชื่อว่า ความแทรกซ้อนที่เกิดขึ้น คือ เยื่อหุ้มหัวใจอักเสบ (pericarditis) เยื่อบุหัวใจอักเสบ (endocarditis) และปอดบวมจะสามารถป้องกันได้ถ้าใช้การรักษาแบบปรกติ (active treatment)^[19]: 36

ในปี 1946 มีการขอให้ น.พ.ชาวอเมริกัน เจลลิเน็ก ตรวจสอบว่าประสิทธิผลของยาแก้ปวดหัวจะลดลงหรือไม่ถ้าลดส่วนประกอบลง คือหลังสงครามโลกครั้งที่ 2 มีภาวะขาดแคลนสารเคมีที่ใช้ในยา และมีบริษัทผลิตยาสหรัฐที่ขายยาที่มีสารประกอบออกฤทธิ์ 3 อย่างเรียกโดยสมมติว่า a, b, และ c และเป็นสารเคมี b ที่ขาดแคลน

หมอเจลลิเน็กจัดทำการทดสอบที่ซับซ้อนมีคนไข้ 199 ราย ทุกคนล้วนแต่ "ปวดหัวบ่อย" โดยแบ่งคนไข้โดยสุ่มออกเป็น 4 กลุ่ม หมอเตรียมยา 4 ชนิดโดยมีส่วนผสมจากสารเคมี 3 อย่างต่าง ๆ โดยมียาหลอกเป็นกลุ่มควบคุม ระเบียบวิธีของการทดสอบนี้สำคัญเพราะว่า ในช่วงเวลานั้น จะมีการใช้ยาหลอกก็ต่อเมื่อเพื่อจะแสดงประสิทธิผลหรือความไม่มีประสิทธิผลของยา โดยแสดงว่า ยาจริงนั้นดีกว่ายาหลอกเท่าไร^[20]: 88 (เช่น งานที่หมอฟลินต์จัดทำเป็นตัวอย่างการทดลองแบบเฉพาะที่เปรียบเทียบประสิทธิผลของยา กับประสิทธิผลของยาหลอก) ยาที่ใช้ 4 อย่างมีรูปร่าง ขนาด สี และรสชาติเหมือนกัน คือ

• ยา A มีสาร a, b, และ c
• ยา B มีสาร a และ c
• ยา C มีสาร a และ b
• ยา D เป็นยาจำลอง (simulator) ซึ่งมีแต่กรดแล็กติกธรรมดา

ทุกครั้งที่คนไข้รู้สึกปวดหัว ก็จะทางยาที่ให้ แล้วบันทึกว่าหายปวดหัวหรือไม่ แม้ว่า "คนไข้บางคนจะปวดหัวแค่ 3 ครั้งในระยะเวลา 2 อาทิตย์ ในขณะที่คนอื่นปวดหัวมากถึง 10 ครั้งในช่วงเวลาเดียวกัน" แต่ข้อมูลก็แสดง "ความสม่ำเสมออย่างยิ่ง" ในคนไข้ทุกคน^[20]: 88 ทุก ๆ 2 อาทิตย์หมอก็จะเปลี่ยนยาของกลุ่ม ดังนั้น ในที่สุดของการทดลองซึ่งเป็นระยะเวลา 8 อาทิตย์ ทุกกลุ่มได้ลองยาทั้ง 4 ชนิดแล้ว ยาที่ให้ (คือ A, B, C, หรือ D) คนไข้จะทานบ่อยเท่าที่จำเป็นในช่วงเวลา 2 อาทิตย์ และลำดับการให้ยาแต่ละกลุ่มเป็นดังต่อไปนี้

1. A, B, C, D
2. B, A, D, C
3. C, D, A, B
4. D, C, B, A.

ในคนไข้ 199 คน มี 120 คนที่มีปฏิกิริยาต่อยาหลอก และ 79 คนไม่มีปฏิกิริยาต่อยาหลอก^[20]: 89

ในการวิเคราะห์เบื้องต้น ไม่พบความแตกต่างระหว่างอัตราผลสำเร็จดังที่คนไข้รายงานของยา A, B, and C คือ 84%, 80%, และ 80% ตามลำดับ โดยที่อัตราผลสำเร็จของยาหลอกอยู่ที่ 52% จากข้อมูลนี้ ปรากฏว่าส่วนประกอบ b ไม่จำเป็นโดยประการทั้งปวง

แต่ว่า การวิเคราะห์ข้อมูลต่อมาแสดงว่า ส่วนประกอบ b มีผลสำคัญต่อประสิทธิผลของยา คือเมื่อหมอตรวจดูข้อมูล ก็พบว่ามีความแตกต่างในการตอบสนองอย่างสำคัญระหว่างคนไข้ 120 คนที่มีปฏิกิริยาต่อยาหลอก เทียบกับคนไข้ 79 คนที่ไม่มีปฏิกิริยา และถ้าพิจารณาคนไข้ที่ไม่มีปฏิกิริยาเป็นกลุ่มต่างหาก ก็จะมีอัตราผลสำเร็จที่แตกต่างอย่างสำคัญระหว่างยาทดลอง A, B, และ C คือที่ 88%, 67%, และ 77% ตามลำดับ และเพราะว่าความแตกต่างสำคัญของอัตราสำเร็จสามารถมีเหตุจากการมีส่วนประกอบ b หรือไม่มีเท่านั้น ดังนั้น หมอจึงสรุปว่า ส่วนประกอบ b จำเป็น

มีข้อสรุปสองอย่างจากการทดลองนี้ คือ

• หมอตั้งสมมติฐานเกี่ยวกับคนไข้ที่มีปฏิกิริยาต่อยาหลอก 120 คนว่า ทั้งหมดอาจจะปวดหัวโดยเป็นอาการทางใจ (psychological headaches) โดยจะมีหรือไม่มีโรคคิดว่าตนป่วยก็ดี หรือ อาจจะปวดหัวเป็นอาการทางกายจริง ๆ ที่หายได้ด้วยเพียงแต่วิธีการ suggestion (กระบวนการที่ภาวะทางกายหรือทางจิตได้รับผลจากความคิดหรือไอเดีย) เท่านั้น^[20]: 90 ดังนั้น ตามมุมมองนี้ ระดับการตอบสนองต่อยาหลอก เป็นตัวชี้แหล่งกำเนิดการปวดหัวทางกายเหตุจิต^[21]: 777
• ผลชี้ว่า เพราะว่า ยาหลอกไม่มีผลอะไร ผู้ที่ตอบสนองต่อยาหลอกอาจจะตอบสนองต่อเหตุต่าง ๆ ที่ไม่เกี่ยวกับส่วนประกอบที่ออกฤทธิ์ของยา และดังนั้น อาจจะสำคัญที่จะตรวจกลุ่มประชากรที่จะใช้ทดสอบเสียก่อน แล้วรักษาผู้ที่มีปฏิกิริยาต่อยาหลอกเป็นกลุ่มพิเศษต่างหาก หรือไม่ใช้บุคคลเหล่านั้นเลยในการทดสอบ

เคยคิดกันมาก่อน (อย่างน้อยตั้งแต่ปี 1998) ว่า^[22] การทดลองทางคลินิกแบบสุ่ม (randomized clinical trial) แรกสุดก็คือการทดสอบ^[23] ที่ทำในสหราชอาณาจักรในปี 1948 เกี่ยวกับประสิทธิผลของ streptomycin เพื่อรักษาวัณโรคปอด (pulmonary tuberculosis) ในการทดสอบนี้ มีกลุ่มสองกลุ่ม คือ

1. คนไข้ที่รักษาโดย streptomycin และให้พักผ่อนนอน
2. คนไข้ที่รักษาโดยให้พักผ่อนนอนอย่างเดียว (เป็นกลุ่มควบคุม)

ความแปลกใหม่ในการทดสอบนี้ก็คือ มีการจัดคนไข้เข้ากลุ่มโดยสุ่ม เพราะว่าจนกระทั่งถึงการทดสอบนี้ เป็นเรื่องปกติที่จะจัดคนไข้เข้ากลุ่มสลับกัน ขึ้นอยู่กับลำดับที่มาหาแพทย์ ซึ่งการปฏิบัติเยี่ยงนี้อาจจะทำให้เกิดความเอนเอียง (หรืออคติ) เพราะว่า แพทย์ที่รับคนไข้รู้ว่าคนไข้จะจัดเข้ากลุ่มไหน และดังนั้น การตัดสินใจที่จะรับหรือไม่รับคนไข้อาจจะได้รับอิทธิพลจากความรู้เกี่ยวกับอาการของคนไข้ และความรู้ว่าจะจัดคนไข้เข้ากลุ่มไหน

ต่อมา (ปี 2004) มีการเสนอว่าการทดสอบยาปฏิชีวนะ patulin ต่อโรคหวัดสามัญที่ทำในสหราชอาณาจักรเช่นเดียวกันในปี 1944^[24] เป็นการทดสอบแบบสุ่มแรกสุด^[25] และก็ยังพบการตีพิมพ์ผลงานทดสอบแบบสุ่มในวารสารฟินแลนด์เกี่ยวกับ strophanthin ในปี 1946^[26]

นักชีวจริยธรรมได้แสดงประเด็นความเป็นห่วงหลายอย่างเกี่ยวกับการใช้ยาหลอกในการแพทย์และงานวิจัยในปัจจุบัน รวมทั้ง

• เรื่องการเปิดเผย - กฎการทดลองทางคลินิกในปัจจุบันบังคับให้เปิดเผยอย่างสมบูรณ์ต่อคนไข้ที่ร่วมการทดลอง ปัจจุบัน จะบอกคนไข้เพียงแค่ว่าอาจจะได้รับการรักษาที่เป็นการทดลองหรือได้รับการรักษาหลอก^[27]
• เรื่องความสมดุลระหว่างการรักษาและจุดประสงค์ของงานวิจัย - นักจริยธรรมเป็นห่วงเรื่องการใช้การรักษาหลอกในสถานการณ์ที่มีการรักษามาตรฐานอยู่แล้ว^[28] นอกจากจะสงสัยโดยมีเหตุผล เกี่ยวกับประสิทธิผลของการรักษามาตรฐานเช่นนั้น ถ้ามีการรักษามาตรฐานในโรคที่ศึกษา ก็ควรจะใช้การรักษานั้นแทนการรักษาหลอกเมื่อโรคหนัก ในงานศึกษาแบบทดลองบางอย่าง วิธีการที่จะตั้งกลุ่มทดลองที่ถูกต้องเพื่อกำจัดปรากฏการณ์ยาหลอกเป็นเรื่องยาก โดยเฉพาะในการแทรกแซงที่ใช้การผ่าตัดหรือการบำบัดอย่างอื่น ๆ ที่ไม่ได้ใช้ยา ที่เด่นที่สุดก็คือ ได้มีการถกเถียงกันว่า จะใช้ยาหลอกหรือจะใช้การผ่าตัดหลอกเป็นกลุ่มควบคุมดีกว่า

ความกังวลเหล่านี้ได้แก้ในระดับต่าง ๆ บ้างแล้วในธรรมเนียมการทำงานวิจัย แต่ว่า ปัญหาบางประเด็นก็ยังมีการยกขึ้นมาถกเถียงกันอยู่

เริ่มตั้งแต่ยุคที่เกิดคำสัตย์สาบานฮิปพอคราทีส จริยธรรมในการแพทย์ได้มีการถกเถียงกันอย่างกว้างขวาง และกฎการปฏิบัติก็ได้พัฒนาขึ้นเรื่อย ๆ ตอบสนองความก้าวหน้าทางการแพทย์ที่เป็นวิทยาศาสตร์ ประมวลกฎหมายเนือร์นแบร์ก (Nuremberg Code) ซึ่งยอมรับเมื่อปี 1947 โดยเป็นผลของคดีแพทย์ (Doctors' Trial) ที่ตรวจสอบการทดลองในมนุษย์ของแพทย์นาซีระหว่างสงครามโลกครั้งที่ 2 ได้ให้หลัก 10 ประการสำหรับงานศึกษาทางการแพทย์ที่สมควร รวมทั้งการให้คำยินยอม การไม่บังคับ และความปรารถนาดีต่อผู้ร่วมการทดลอง

ต่อมาในปี 1964 สมาคมแพทย์แห่งโลก (World Medical Association ตัวย่อ WMA) ออก "ปฏิญญาเฮลซิงกิ" (Declaration of Helsinki)^[29] ซึ่งมีคำสั่งโดยเฉพาะกับแพทย์ในเรื่องการทำงานวิจัยสุขภาพ และเน้นเงื่อนไขเพิ่มเติมต่าง ๆ ในกรณีที่ "งานวิจัยทำร่วมกับการให้การดูแลทางการแพทย์" ความแตกต่างที่สำคัญระหว่างประมวลกฎหมายเนือร์นแบร์กปี 1947 กับปฏิญญาเฮลซิงกิปี 1964 ก็คือ ประมวลกฎหมายเป็นหลักที่แนะนำต่อบุคคลในอาชีพแพทย์โดยผู้พิพากษาในคดี ส่วนปฏิญญาเป็นหลักที่บังคับผู้ทำอาชีพแพทย์โดยแพทย์ด้วยกันเอง วรรคที่ 29 ของปฏิญญากล่าวถึงการรักษาแบบหลอกโดยตรงคือ

29. ประโยชน์ ความเสี่ยง กิจที่ต้องทำ และประสิทธิผลของวิธีการใหม่ ควรทดสอบเทียบกับวิธีการที่ดีที่สุดในปัจจุบันในการป้องกัน การวินิจฉัย และการรักษาโรค (แต่) นี่ไม่ได้ห้ามการใช้การรักษาหลอก หรือการไม่รักษา ในงานวิจัยที่ไม่มีวิธีป้องกัน วินิจฉัย หรือรักษาโรค ที่พิสูจน์แล้ว

ในปี 2002 สมาคมได้ออกคำประกาศที่แสดงรายละเอียดเพิ่มดังต่อไปนี้

นี่เป็นหมายเหตุเพื่อให้ความกระจ่างต่อวรรค 29 ของปฏิญญาเฮลซิงกิของ WMA

WMA ยืนยันอีกครั้งหนึ่งจุดยืนของสมาคมว่า ความระวังอย่างสูงสุดควรทำเมื่อใช้การทดลองที่ควบคุมด้วยการรักษาแบบหลอก และโดยทั่วไปแล้ว วิธีเช่นนี้ควรใช้เมื่อปราศจากการบำบัดที่มีและพิสูจน์แล้ว แต่ว่า การทดลองควบคุมด้วยการรักษาหลอกอาจจะยอมรับได้ทางจริยธรรม แม้ว่าจะมีการบำบัดที่พิสูจน์แล้ว ภายใต้สถานการณ์ดังต่อไปนี้ คือ

• เมื่อมีเหตุผลทางระเบียบวิธีที่น่าเชื่อและสมเหตุผลทางวิทยาศาสตร์ ที่จำเป็นให้ใช้วิธีนี้เพื่อกำหนดประสิทธิผลหรือความปลอดภัยของวิธีการป้องกัน การวินิจฉัย และการรักษาโรค หรือ
• เมื่อเป็นวิธีการป้องกัน การวินิจฉัย และการรักษา เกี่ยวกับโรคที่เล็กน้อย และคนไข้ที่ได้การรักษาหลอกจะไม่เสี่ยงต่อความเสียหายหนักหรือแก้ไขไม่ได้ที่เพิ่มขึ้น

บทบัญญัติอื่น ๆ ของปฏิญญาเฮลซิงกิจะต้องทำตาม โดยเฉพาะเรื่องความจำเป็นที่จะต้องมีการทบทวนทางจริยธรรมและทางวิทยาศาสตร์ที่สมควร

นอกจากข้อบังคับให้มีการยินยอมแบบรอบรู้ (informed consent) จากผู้ร่วมการทดลองยาทุกคน ยังเป็นปฏิบัติการมาตรฐานที่จะบอกคนไข้ทดสอบทุกคนว่า อาจจะได้ยาที่ที่เป็นประเด็นการทดสอบ หรืออาจจะได้ยาที่เป็นยาหลอก

• ตัวแปรกวน
• จริยธรรมแพทย์
• การทดลองแบบสุ่มและมีกลุ่มควบคุม
• การควบคุมทางวิทยาศาสตร์
• ระเบียบวิธีทางวิทยาศาสตร์

• James Lind Library เก็บถาวร 23 มกราคม 2009 ที่ เวย์แบ็กแมชชีน A source of historical texts on fair tests of treatments in health care.