Inhibitory proteazy serynowej NS3/4A – grupa wielofunkcyjnych organicznych związków chemicznych, blokujących proteazę serynową NS3/4A, która jest niezbędna w procesie replikacji wirusa zapalenia wątroby typu C. Są stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby wywołanego przez wirusa HCV.

Pierwszym, odkrytym w 2003 roku inhibitorem proteazy serynowej NS3/4A był ciluprewir^[2][3], natomiast pierwsze inhibitory proteazy serynowej NS3/4A telaprewir oraz boceprewir zostały wprowadzone na rynek farmaceutyczny w 2011 roku^[4]. Leki te były nieskuteczne w monoterapii ze względu na szybkie pojawianie się substytucji warunkujących oporność, natomiast w połączeniu z rybawiryną i peginterferonem alfa-2a lub alfa-2b pozwalały na trwałe wyleczenie u 75–79% chorych, pomimo znacznej uciążliwości tej terapii^[5]. Pierwszym inhibitorem proteazy serynowej NS3/4A drugiej fali pierwszej generacji był zarejestrowany w 2013 roku symeprewir, o korzystniejszym profilu bezpieczeństwa^[5]. W 2014 roku opracowano pierwszą terapię bezinterferonową opartą na połączeniu inhibitora proteazy serynowej NS3/4A (symeprewir) z inhibitorem polimerazy NS5B – sofosbuwirem^[5][6]. W tym samym roku zarejestrowano pierwsze leki złożone, z których drugim był trzylekowy preparat zawierający w swoim składzie inhibitor proteazy serynowej NS3/4A parytaprewir^[5]. Wprowadzenie nowych skutecznych terapii spowodowało wycofanie z rynku pierwszych inhibitorów proteazy serynowej NS3/4A – telaprewiru (2014)^[7] oraz boceprewiru (2015)^[8].

Zarejestrowane w Polsce inbitory proteazy serynowej NS3/4A^[9]

Nazwa farmaceutyczna	Skrót	Wzór chemiczny	Nazwa preparatu	Inne składniki preparatu	Wrażliwe genotypy wirusa
glekaprewir[10]	GLE		Maviret	pibrentaswir	1–6
grazoprewir[11]	GZR		Zepatier	elbaswir	1a, 1b, 3, 4a
parytaprewir[12]	PTV		Viekirax	ombitaswir i rytonawir	1a, 1b, 4
symeprewir[13]	SMV		Olysio	–	1a, 1b, 4
woksylaprewir[14]	VOX		Vosevi	sofosbuwir i welpataswir	1–6

Niezarejestrowane w Polsce inbitory proteazy serynowej NS3/4A

Nazwa farmaceutyczna	Skrót	Wzór chemiczny	Nazwa preparatu	Inne składniki preparatu	Wrażliwe genotypy wirusa	Kraj rejestracji
asunaprewir[15]	ASV		Sunvepra	–	1	Japonia
narlaprewir[16]	NVR		Arlansa	–	1	Rosja
waniprewir[15]	VNP		Vanihep	–	1	Japonia

Inhibitory proteazy serynowej NS3/4A blokują proteazę serynową NS3 oraz jej kofaktor białko NS4A, poprzez to uniemożliwiając rozszczepienie poliproteiny kodowanej przez genom wirusa HCV do dojrzałych form białek wirusowych, co w ostatecznym efekcie uniemożliwia replikację tego wirusa^[2][17].

Leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu C^[9]. Terapia bezinterferonowa powinna być złożona z dwóch lub trzech leków – inhibitorów proteazy NS3, polimerazy NS5A i białka NS5B z ewentualnym uzupełnieniem o rybawirynę^[9]. W populacji polskiej występują w przeważającej większości cztery genotypy wirusa (1b, 3, 4, 1a)^[9]. W wyniku stosowania terapii skojarzonej co najmniej dwoma lekami przeciwwirusowymi odsetek nawrotów uprzednio nieleczonych pacjentów wynosi <5%^[18][9].

Substytucje warunkujące oporność (ang. resistance associated substitution, RAS) występują naturalnie u 10–50% nieleczonych osób zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C^[18]. Za oporność na Inhibitory proteazy serynowej NS3/4A odpowiadają zmiany pojedyczych par zasad reszt aminokwasowych R155, A156 and D168^[1].