WWドメイン
| WW domain | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 有糸分裂を調節するプロリルイソメラーゼPin1の構造[1]。 | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| 略号 | WW | ||||||||
| Pfam | PF00397 | ||||||||
| InterPro | IPR001202 | ||||||||
| PROSITE | PDOC50020 | ||||||||
| SCOP | 1pin | ||||||||
| SUPERFAMILY | 1pin | ||||||||
| CDD | cd00201 | ||||||||
| |||||||||
WWドメイン[2]（英: WW domain、rsp5ドメイン[3]、WWPリピートモチーフ[4]としても知られる）は、タンパク質のリガンドとの特異的相互作用を媒介する、モジュール状のタンパク質ドメインである。WWドメインは、無関係な多くのシグナル伝達タンパク質や構造タンパク質に見つかり、一部のタンパク質では最大4つのリピート構造が存在する[2][3][4][5]。プロリンに富む、特に[AP]-P-P-[AP]-Yからなるモチーフをタンパク質に結合することに加え、WWドメインの一部はホスホセリンやホスホスレオニンを含むモチーフに結合する[6]。
構造とリガンド
[編集]WWドメインは最も小さなタンパク質ドメインの1つで、わずか40アミノ酸程度から構成される。WWドメインはプロリンに富む、またはプロリンを含む短いモチーフとの特異的なタンパク質間相互作用を媒介する[6]。その名称は2つの保存されたトリプトファン残基（W）が存在することに由来し、それらは20-22アミノ酸離れて位置する[2]。WWドメインは、曲がった3本のストランドからなるβシートへと折り畳まれる[7]。WWドメインの同定は、YAP1遺伝子産物の2つのスプライスアイソフォームYAP1-1とYAP1-2の分析によって促進された。両者にはYAP1-2に余剰の38アミノ酸が存在するという差異がある。この余剰アミノ酸はスプライシングで選択的に組み込まれるエクソンにコードされており、YAP1-2アイソフォームには2つ目のWWドメインが含まれている[2][8]。
WWドメインの最初の構造は、NMRによって溶液中で決定された[7]。それはヒトのYAPとPPxY（xは任意のアミノ酸）コンセンサスモチーフを含むペプチドリガンドとの複合体の構造である。近年、YAPのWWドメインとSMAD由来のPPxYモチーフを含むペプチドとの複合体構造がさらにリファインされた[9]。PPxYモチーフのほか、あるWWドメインはLPxYモチーフを認識し[10]、いくつかのWWドメインはリン酸化セリン-プロリンまたはリン酸化スレオニン-プロリンモチーフをリン酸基依存的に認識する[11]。これらWWドメインの複合体構造は、リン酸化によって調節される相互作用の分子的な詳細を確証した[1][12]。また、アルギニンに隣接する、またはロイシン残基で隔てられたポリプロリン配列と相互作用するWWドメインも存在するが、この配列には芳香族アミノ酸は含まれない[13][14]。
シグナル伝達機能
[編集]WWドメインは、Hippoシグナル伝達経路を含むさまざまなシグナル伝達ネットワークにおいて、調節タンパク質複合体の形成を媒介することが知られている[15]。WWドメインによって媒介される複合体の重要性は、WWドメインやそのリガンドの機能喪失型点変異によって引き起こされる遺伝子疾患が同定されたことで強調された。このような疾患には、WWドメインのミスセンス変異によって引き起こされる知的障害であるGolabi-Ito-Hall症候群や[16][17]、PPxYモチーフ内の点変異によって高血圧が引き起こされるリドル症候群がある[18][19]。
例
[編集]WWドメインを含むタンパク質はきわめて多様であることが知られている。複数ドメインからなる細胞骨格タンパク質のジストロフィン、ジストロフィン様タンパク質のウトロフィン、Hippoシグナル伝達経路のセリン/スレオニンキナーゼLATS1とLATS2の基質である真核生物のYAPタンパク質、胚の発達と中枢神経系の分化に関与するマウスのNEDD4、NEDD4と分子構成が類似した出芽酵母のRSP5、脳で多く発現している転写活性化因子であるラットのFE65、タバコのDB10タンパク質などがある[20]。
2004年には、個別に発現されたWWドメインとゲノム中に予測されるPPxY配列を含む合成ペプチドを用いて、ヒトのモジュール状ドメインに対する最初の包括的なタンパク質-ペプチド相互作用マップが報告された[21]。現在ヒトのプロテオームには、98種類のWWドメイン[22]と2000種類以上のPPxY含有ペプチド[17]がゲノムの配列解析によって同定されている。
阻害剤
[編集]YAPは、強力ながん遺伝子として機能するWWドメイン含有タンパク質である[2][23]。増殖に関与する遺伝子の発現誘導を行う転写コアクチベーターとしてYAPが機能するためには、そのWWドメインが完全なままでなければならない[24]。近年の研究で、もともとMRIの造影剤として開発された金属内包フラーレンが抗腫瘍効果を有することが示された[25]。分子動力学シミュレーションにより、この化合物はYAPのWWドメインに効率的に結合し、プロリンに富むペプチドとの競合に打ち勝つことが示された[26]。金属内包フラーレンは、YAPが増幅または過剰発現したがん患者に対する治療法開発のリード化合物となる可能性がある[26][27]。
フォールディングの研究
[編集]WWドメインはサイズが小さく構造もよく知られているため、タンパク質のフォールディングの研究によく用いられてきた[28][29][30]。そのような研究の中でも、Rama Ranganathan[31][32]とDavid E. Shaw[33][34]によるものは有名である。Ranganathanの研究チームは、WWドメイン内のアミノ酸残基間の共進化を同定する単純な統計的エネルギー関数が、天然構造へフォールディングする配列の特定に必要十分であることを示した[32]。彼と彼のチームはこのようなアルゴリズムを用いて、自然に存在するWWドメインときわめて類似した様式で特定の種類のプロリンに富むリガンドペプチドを認識する、人工WWドメインのライブラリを作製した[31]。Shawの研究室は、WWドメインの原子レベルでの振る舞いを生物学的なタイムスケールで明らかにする特別なマシンを開発した[33]。彼と彼のチームはWWドメインの平衡シミュレーションを行い、同一のフォールディング経路中に7つのアンフォールディングと8つのフォールディングのイベントを同定した[34]。
WWドメインは30から35アミノ酸と比較的短いため、化学合成を行うこともできる。協調的にフォールディングし、化学的に導入された非天然アミノ酸を取り込むこともできる。これらの性質をもとに、WWドメインは、フォールディングしたタンパク質内での分子内相互作用や立体配座の傾向の化学的な調査のための多用途のプラットホームとなることが示されている[35]。
出典
[編集]- ^ a b PDB: 1PIN; “Structural and functional analysis of the mitotic rotamase Pin1 suggests substrate recognition is phosphorylation dependent”. Cell 89 (6): 875–86. (June 1997). doi:10.1016/S0092-8674(00)80273-1. PMID 9200606.
- ^ a b c d e “The WW domain: a signalling site in dystrophin?”. Trends in Biochemical Sciences 19 (12): 531–3. (December 1994). doi:10.1016/0968-0004(94)90053-1. PMID 7846762.
- ^ a b “The rsp5-domain is shared by proteins of diverse functions”. FEBS Letters 358 (2): 153–7. (January 1995). doi:10.1016/0014-5793(94)01415-W. PMID 7828727.
- ^ a b “WWP, a new amino acid motif present in single or multiple copies in various proteins including dystrophin and the SH3-binding Yes-associated protein YAP65”. Biochemical and Biophysical Research Communications 205 (2): 1201–5. (December 1994). doi:10.1006/bbrc.1994.2793. PMID 7802651.
- ^ “Characterization of a novel protein-binding module--the WW domain”. FEBS Letters 369 (1): 67–71. (August 1995). doi:10.1016/0014-5793(95)00550-S. PMID 7641887.
- ^ a b “The WW domain of Yes-associated protein binds a proline-rich ligand that differs from the consensus established for Src homology 3-binding modules”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 92 (17): 7819–23. (August 1995). Bibcode: 1995PNAS...92.7819C. doi:10.1073/pnas.92.17.7819. PMC 41237. PMID 7644498.
- ^ a b “Structure of the WW domain of a kinase-associated protein complexed with a proline-rich peptide”. Nature 382 (6592): 646–9. (August 1996). Bibcode: 1996Natur.382..646M. doi:10.1038/382646a0. PMID 8757138.
- ^ “Characterization of the mammalian YAP (Yes-associated protein) gene and its role in defining a novel protein module, the WW domain”. The Journal of Biological Chemistry 270 (24): 14733–41. (June 1995). doi:10.1074/jbc.270.24.14733. PMID 7782338.
- ^ “Structural basis for the versatile interactions of Smad7 with regulator WW domains in TGF-β Pathways”. Structure 20 (10): 1726–36. (October 2012). doi:10.1016/j.str.2012.07.014. PMC 3472128. PMID 22921829.
- ^ “Regulation of Nedd4-2 self-ubiquitination and stability by a PY motif located within its HECT-domain”. The Biochemical Journal 415 (1): 155–63. (October 2008). doi:10.1042/BJ20071708. PMID 18498246.
- ^ “Function of WW domains as phosphoserine- or phosphothreonine-binding modules”. Science 283 (5406): 1325–8. (February 1999). Bibcode: 1999Sci...283.1325L. doi:10.1126/science.283.5406.1325. PMID 10037602.
- ^ “Structural basis for phosphoserine-proline recognition by group IV WW domains”. Nature Structural Biology 7 (8): 639–43. (August 2000). doi:10.1038/77929. PMID 10932246.
- ^ “A novel pro-Arg motif recognized by WW domains”. The Journal of Biological Chemistry 275 (14): 10359–69. (April 2000). doi:10.1074/jbc.275.14.10359. PMID 10744724.
- ^ “The WW domain of neural protein FE65 interacts with proline-rich motifs in Mena, the mammalian homolog of Drosophila enabled”. The Journal of Biological Chemistry 272 (52): 32869–77. (December 1997). doi:10.1074/jbc.272.52.32869. PMID 9407065.
- ^ “Modularity in the Hippo signaling pathway”. Trends in Biochemical Sciences 35 (11): 627–33. (November 2010). doi:10.1016/j.tibs.2010.05.010. PMID 20598891.
- ^ “Golabi-Ito-Hall syndrome results from a missense mutation in the WW domain of the PQBP1 gene”. Journal of Medical Genetics 43 (6): e30. (June 2006). doi:10.1136/jmg.2005.037556. PMC 2564547. PMID 16740914.
- ^ a b “Y65C missense mutation in the WW domain of the Golabi-Ito-Hall syndrome protein PQBP1 affects its binding activity and deregulates pre-mRNA splicing”. The Journal of Biological Chemistry 285 (25): 19391–401. (June 2010). doi:10.1074/jbc.M109.084525. PMC 2885219. PMID 20410308.
- ^ “Identification of a PY motif in the epithelial Na channel subunits as a target sequence for mutations causing channel activation found in Liddle syndrome”. The EMBO Journal 15 (10): 2381–7. (May 1996). doi:10.1002/j.1460-2075.1996.tb00594.x. PMC 450168. PMID 8665845.
- ^ “Regulation of stability and function of the epithelial Na+ channel (ENaC) by ubiquitination”. The EMBO Journal 16 (21): 6325–36. (November 1997). doi:10.1093/emboj/16.21.6325. PMC 1170239. PMID 9351815.
- ^ “interpro7-client”. www.ebi.ac.uk. 2019年11月17日閲覧。
- ^ “A map of WW domain family interactions”. Proteomics 4 (3): 643–55. (March 2004). doi:10.1002/pmic.200300632. PMID 14997488.
- ^ “Molecular insights into the WW domain of the Golabi-Ito-Hall syndrome protein PQBP1”. FEBS Letters 586 (17): 2795–9. (August 2012). doi:10.1016/j.febslet.2012.03.041. PMC 3413755. PMID 22710169.
- ^ “The Hippo signaling pathway coordinately regulates cell proliferation and apoptosis by inactivating Yorkie, the Drosophila Homolog of YAP”. Cell 122 (3): 421–34. (August 2005). doi:10.1016/j.cell.2005.06.007. PMID 16096061.
- ^ “Both TEAD-binding and WW domains are required for the growth stimulation and oncogenic transformation activity of yes-associated protein”. Cancer Research 69 (3): 1089–98. (February 2009). doi:10.1158/0008-5472.CAN-08-2997. PMID 19141641.
- ^ “Molecular mechanism of pancreatic tumor metastasis inhibition by Gd@C82(OH)22 and its implication for de novo design of nanomedicine”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 109 (38): 15431–6. (September 2012). Bibcode: 2012PNAS..10915431K. doi:10.1073/pnas.1204600109. PMC 3458392. PMID 22949663.
- ^ a b “Non-destructive inhibition of metallofullerenol Gd@C(82)(OH)(22) on WW domain: implication on signal transduction pathway”. Scientific Reports 2: 957. (2012). Bibcode: 2012NatSR...2E.957K. doi:10.1038/srep00957. PMC 3518810. PMID 23233876.
- ^ “Structures of YAP protein domains reveal promising targets for development of new cancer drugs”. Seminars in Cell & Developmental Biology 23 (7): 827–33. (September 2012). doi:10.1016/j.semcdb.2012.05.002. PMC 3427467. PMID 22609812.
- ^ “Evaluating beta-turn mimics as beta-sheet folding nucleators”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 106 (27): 11067–72. (July 2009). Bibcode: 2009PNAS..10611067F. doi:10.1073/pnas.0813012106. PMC 2708776. PMID 19541614.
- ^ “Understanding the mechanism of beta-sheet folding from a chemical and biological perspective”. Biopolymers 90 (6): 751–8. (2008). doi:10.1002/bip.21101. PMID 18844292.
- ^ “Structure-function-folding relationship in a WW domain”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 103 (28): 10648–53. (July 2006). Bibcode: 2006PNAS..10310648J. doi:10.1073/pnas.0600511103. PMC 1502286. PMID 16807295.
- ^ a b “Natural-like function in artificial WW domains”. Nature 437 (7058): 579–83. (September 2005). Bibcode: 2005Natur.437..579R. doi:10.1038/nature03990. PMID 16177795.
- ^ a b “Evolutionary information for specifying a protein fold”. Nature 437 (7058): 512–8. (September 2005). Bibcode: 2005Natur.437..512S. doi:10.1038/nature03991. PMID 16177782.
- ^ a b “Computational design and experimental testing of the fastest-folding β-sheet protein”. Journal of Molecular Biology 405 (1): 43–8. (January 2011). doi:10.1016/j.jmb.2010.10.023. PMID 20974152.
- ^ a b “Atomic-level characterization of the structural dynamics of proteins”. Science 330 (6002): 341–6. (October 2010). Bibcode: 2010Sci...330..341S. doi:10.1126/science.1187409. PMID 20947758.
- ^ “Using Cooperatively Folded Peptides To Measure Interaction Energies and Conformational Propensities” (英語). Accounts of Chemical Research 50 (8): 1875–1882. (August 2017). doi:10.1021/acs.accounts.7b00195. PMC 5584629. PMID 28723063.
Text is available under the CC BY-SA 4.0 license; additional terms may apply.
Images, videos and audio are available under their respective licenses.
