オレキシン
オレキシン (orexin) は、1998年に発見された神経ペプチド[1]。「食欲」を意味するギリシャ語「orexis」から、櫻井武ら研究グループが命名した[2]。オレキシンAとオレキシンBがあり、Gタンパク質共役受容体であるオレキシン1受容体 (OX1R) とオレキシン2受容体 (OX2R) に作用する。
ヒポクレチン (hypocretin) とも称する。視床下部外側野に存在する神経細胞が産生するオレキシンは、食欲や報酬系に関わるほか、睡眠や覚醒を制御することが知られている。オレキシンを産生する神経細胞が消滅すると、睡眠障害のナルコレプシーを起因する。
オレキシンは、覚醒 (arousal)、覚醒 (wakefulness)、食欲を制御していることで知られる[3]。ナルコレプシーのタイプ1型は筋緊張の短期消失 (cataplexy) を示すが、オレキシン生産細胞の破壊によるオレキシンの不足に起因する[4][5]。
ヒトの脳は、オレキシンを生産するニューロンが1 - 2万個あるのみで[4]、おもに perifornical area と外側視床下部に分布している。そのニューロンは中枢神経系全体に広く投射しており、覚醒・食欲・そのほかの行動を制御している[3][6]。オレキシンペプチドは2種類あり、オレキシン受容体も2種類ある[7][6]。
オレキシンは1998年にラットの脳で2グループの研究者らにより同時に独立して発見された[8][9]。ひとつのグループはギリシャ語の食欲を意味するオレキシスからオレキシンと命名した[10]。一方で別のグループは視床下部 (hypothalamus) で生産されることから、ヒポクレチンと命名した[4]。ヒポクレチン (HCRT) は遺伝子と翻訳因子を指すときに使われ、オレキシンはDNAから翻訳されたペプチドを指すときに使われる。ラットの脳のオレキシン系は、ヒトの脳のものとかなりの類似性を示す[7]。
リガンド
[編集]覚醒状態の維持に関与するオレキシンを標的として、オレキシンの作用を阻害する薬物であるオレキシン受容体拮抗薬がいくつか開発されている。
- スボレキサント
- メルク・アンド・カンパニー (MSD) が開発し、日本では2014年にMSDがベルソムラの商品名で不眠症治療薬として認可を受けた。
- レンボレキサント
その他
[編集]- DARPAの研究で、メタボリック・ドミナンスと呼ばれる「兵士が最高レベルの体調を持続しながら作戦遂行する」ためのプロジェクトがあり、この中でオレキシンをスプレー化したものを吸入することで睡眠の代わりとして使用する研究が行われた[11]。
- オレキシンは、骨代謝について、末梢と中枢神経系で相反する作用をもつ。オレキシン受容体 OXR1 および OXR2 ノックアウトマウスを用いた研究で、中枢神経系が優位であることが示唆された[12]。
脚注
[編集]- ^ Sakurai et al. (1998) Cell 92: 573-585
- ^ Sakurai T. Nat Rev Neurosci 2007;8(3);171-181.
- ^ a b “24. Orexigenic Hypothalamic Peptides Behavior and Feeding - 24.5 Orexin”. Handbook of Behavior, Food and Nutrition. Springer. (2011). pp. 361–2. ISBN 9780387922713
- ^ a b c Stanford Center for Narcolepsy FAQ (retrieved 27-Mar-2012)
- ^ “The hypocretins: excitatory neuromodulatory peptides for multiple homeostatic systems, including sleep and feeding”. Journal of Neuroscience Research 62 (2): 161–8. (October 2000). doi:10.1002/1097-4547(20001015)62:2<161::AID-JNR1>3.0.CO;2-1. PMID 11020209.
- ^ a b “3. Orexin Projections and Localization of Orexin Receptors”. The Orexin/Hypocretin System: Physiology and Pathophysiology. Springer. (2006). p. 195. ISBN 9781592599509
- ^ a b “Recent trends in orexin research--2010 to 2015”. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 25 (15): 2875–87. (August 2015). doi:10.1016/j.bmcl.2015.05.012. PMID 26045032.
- ^ “Orexins and orexin receptors: a family of hypothalamic neuropeptides and G protein-coupled receptors that regulate feeding behavior”. Cell 92 (4): 573–85. (February 1998). doi:10.1016/S0092-8674(00)80949-6. PMID 9491897.
- ^ “The hypocretins: hypothalamus-specific peptides with neuroexcitatory activity”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 95 (1): 322–7. (January 1998). doi:10.1073/pnas.95.1.322. PMC 18213. PMID 9419374.
- ^ “International Union of Basic and Clinical Pharmacology. LXXXVI. Orexin receptor function, nomenclature and pharmacology”. Pharmacological Reviews 64 (3): 389–420. (July 2012). doi:10.1124/pr.111.005546. PMID 22759794.
- ^ Snorting a Brain Chemical Could Replace Sleep
- ^ Wei W, et al. Orexin regulates bone remodeling via a dominant positive central action and a subordinate negative peripheral action. Cell Metab 2014;19(6):927-940.
関連項目
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