Apoptózis
Apoptózisnak (görögül: απόπτωσις: apo –tól, -től, ptosis – esés; "hulló levelek") a biológia területén a programozott sejthalál egyik változatát nevezzük.[1][2][3][4][5] Az apoptózis normális fiziológiás válaszreakció specifikus „öngyilkos” szignálokra vagy a „túlélő” szignálok hiányára. Nélküle nem működne az egyedfejlődés mechanizmusa.
A nekrózissal szemben, amely a sejt működésének hirtelen jelentkező és súlyos zavarakor nem programozottan megy végbe, az apoptózis egy sokrétűen szabályozott és ellenőrzött folyamat (pl. a kéz- és lábujjak szétválasztása a fejlődő emberi embrióban az ujjak közötti apoptózisnak köszönhető). Ellentétben a nekrózissal, az apoptózis során apoptotikus testeknek nevezett, sejttörmeléket tartalmazó vezikulumok keletkeznek, melyet a környező sejtek bekebelezhetnek.[6]
Kutatása
[szerkesztés]![](https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/4/4c/Apoptosis_mouseliver.jpg/200px-Apoptosis_mouseliver.jpg)
Az elmúlt évtizedek fontos kutatási területévé vált a programozott sejthalál és főleg ennek egyik formája, az apoptózis mechanizmusának tanulmányozása.[7] A programozott sejthalál fontos szerepet játszik a soksejtű élőlények egyedfejlődésében (ontogenezis) és az immunrendszer[8] működésében. A fiziológiás sejtelhalás nagy része apoptózissal zajlik, de az aktív sejthalálnak, illetve ennek zavarainak a patológiás folyamatok lefolyásában is jelentős szerepe van, például neurodegeneratív kórképek, autoimmun[8] betegségek, AIDS, daganatos megbetegedések esetében.
A folyamat első definíciója és az apoptózis elnevezés két patológus, Kerr és Wyllie[9] nevéhez fűződik, akik in vivo megfigyelték, hogy az elhalt sejtek jellegzetes és egységes morfológiát mutatnak. A természetes sejthalál eme folyamatát egy görög hasonlattal jellemezték, mint "ahogyan a levelek hullanak le a fáról". Ezzel párhuzamosan fejlődésbiológusok (Horvitz, Brenner és Sulston, 2002 Nobel-díj)[10] megfigyelték, hogy egy fonálféreg-faj, Caenorhabditis elegans bizonyos sejtcsoportja „programozottan” elpusztul a fejlődés egy kijelölt időpontjában, és az ennek szabályozásásban részt vevő specifikus géneket is azonosították.
Az apoptózis feladata
[szerkesztés]![](https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/5/5f/Apoptosis_stained.jpg/200px-Apoptosis_stained.jpg)
A sejtek elpusztítása
[szerkesztés]Az apoptózis bekövetkezhet, ha a sejtet olyan károsodás éri, amit nem lehet kijavítani,[11] vagy ha vírussal fertőzött, illetve ha különböző, végzetes stressznek, mint például éhezésnek van kitéve. Más körülmények, így pl. a DNS-t károsító ionizáló sugárzások, kemikáliák, toxinok is előidézhetik a folyamatot, kiváltva a p53 gén expresszióját. A sejthalál utasítása származhat magától az érintett sejttől, jöhet a sejt környezetéből, illetve az immunrendszer[8] sejtjeitől. Az utóbbi esetben a folyamat célja a fertőzött sejt elpusztítása, s így a kórokozó terjedésének meggátolása.
A sejthalál fontos feladatot lát el a rákos folyamatok megakadályozásában. Ha a sejt nem képes az apoptózisra, köszönhetően mutációknak, vagy egyéb biológiai gátlásnak, akkor korlátlan szaporodásnak indul, tumort képezhet.
A sejtszám állandóságának biztosítása
[szerkesztés]A felnőtt szervezetben a sejtek száma gyakorlatilag állandó szinten van.[12] Ezt az osztódó és az elpusztuló sejtek azonos aránya szabja meg. (A sejtszám felnőtt szervezetben 60 milliárd, ezeknek naponta ezredrésze pusztul el.) Ha egy sejt elpusztul, pótolni kell, a szervezet igyekszik fenntartani a viszonylagos belső egyensúlyt, mind a sejtek száma, mind a szervezet működése (homeosztázis) tekintetében. Az egyensúly azonban felborulhat:
- A sejtek gyorsabban szaporodnak, mint ahogy elpusztulnak. Így kóros sejtburjánzás, daganat képződik. (A szervezetben naponta 100-200 tumorsejt képződik. Ezeket immunológiai és más mechanizmusok (természetes ölősejtek)[13][14] pusztítják el normál körülmények között.)
- A sejtek lassabban osztódnak, mint ahogyan pusztulnak (sorvadás).
Az egyensúlyt a szervezet többlépcsős, bonyolult, jelmolekulákban gazdag folyamatokkal tartja irányítása alatt. A rendszer meghibásodása súlyos problémák forrása lehet.
Sejtdifferenciáció, fejlődés
[szerkesztés]![](https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/8/8d/Celldeath.jpg/150px-Celldeath.jpg)
Az apoptózis mind a növényi, mind az állati szövetek differenciálódásának[15] alapvető részét képezi. Régóta sejtették, hogy bizonyos alacsonyabbrendű, gerinctelen állatokban a programozott sejthalál fontos szerepet játszik az egyedfejlődés során (mint például a lepkehernyók teljes átalakulása vagy egyéb metamorfikus kifejlési modellek lezajlása esetén). Később egyértelművé vált, hogy a magasabbrendű szervezet fejlődése során a sejtelhalás különböző szervek, szervrendszerek, testrészek kialakulásához vezet, ezen kívül a fejlődés bizonyos szakaszában funkcionáló azon struktúrák eltüntetésében vesz részt, melyekre a továbbiakban már nincs szükség. A kifejlett szervezetben is tovább folytatódik bizonyos sejttípusok folyamatos elhalása. Például az emberi szervezetben is percenként sejtek milliói halnak el, illetve újonnan születő sejtekre cserélődnek le. Különösen élénk ez a sejtcsere a bélnyálkahártyában és a csontvelőben.
Immunreakció
[szerkesztés]Az immunrendszer[8] kialakulásában és működésében is vitathatatlan az apoptózis fontossága.
A T- és B limfociták fejlődése az emberi szervezetben komplex folyamat. Az állandóan megújuló limfocita készlet folyamatos kialakulása során létrejönnek funkcióképtelen vagy autoagresszív klónok is, melyeknek eltávolítása a funkcionális repertoár hatékony működése szempontjából alapvető fontosságú. Ezen klónok elpusztulása szintén az apoptózis mechanizmusával megy végbe, így a szervezet megakadályozza a saját sejtjei ellen fellépő autoimmun reakciókat.
A citotoxikus T-sejtek képesek a sejtek apoptózisának a beindítására. Először pórust nyitnak a sejmembránon, majd jelmolekulák szekréciójával beindítják a sejthalál lépéseit.
Az apoptózis folyamata
[szerkesztés]Az apoptózist sejtszignálok indítják be és vezérlik. Ezen szignálok lehetnek extracelluláris, és intracelluláris molekulák. Az utóbbiak lehetnek: hormonok, növekedési faktorok, cytokinek, illetve nitrogén-monoxid is.
A belső folyamat a sejtben felszabadult vegyületek hatására indul be. Ezt előidézheti: sugárzás, magas hőmérséklet, vírusfertőzés. A halálutak lejátszódásának feltétele, hogy a jelmolekula kötődjön receptorához. Összegezve elmondható, hogy létezik:
- Intrinszik, azaz belső, mitokondriális útvonal
- Extrinszik, azaz külső, a halál szignálok, ligandok bekötődése a sejtmembrán receptoraira indukálta útvonal
Az intrinszik, mitokondriális útvonal
[szerkesztés]![](https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/7/74/Apop.svg/200px-Apop.svg.png)
A mitokondrium létfontosságú sejtalkotó a többsejtes élőlényekben, hiszen a biológiai oxidáció több lépése zajlik itt. Apoptózist kiváltó fehérjék különböző módon hathatnak a mitokondriumra. Előidézhetik a csatornáik nyílását, illetve a membrán permeabilitásának a megváltoztatásával elérhetik, hogy a sejthalálban résztvevő, a kaszpázokat aktiváló molekulák (például citokróm-c, SMAC-ok) kifolyjanak a sejtorganellumból. Az utóbbi időben több bizonyíték is alátámasztja, hogy a nitrogén-monoxid (NO) a membránpotenciál módosításával megváltoztatja a mitokondrium membránjának a permeabilitását.
Egyes mitokondriális fehérjék, amiket SMAC[16] gyűjtőnéven is ismerünk a cytoplazmába ürítődnek. A SMAC-ok kötődnek az apoptózist gátló proteinekkel (IAP-okkal, inhibitor of apoptosis proteins), gátolják őket a működésükben, így az apoptózis tovább folytatódhat. A sejthalált gátló és a membránpermeabilitást szabályozó fehérjecsaládba tartoznak a Bcl-2[17] típusú fehérjék. Ezen proteinek nem csak az apoptózis beindulását gátolják, de néhányuk a már elindult folyamatot is leállíthatja.
Alapállapotban a Bcl2 és Bcl-xL[18] fehérjék a mitokondriumok külső falában gátolják a citokróm c kiáramlást egy ioncsatornára hatva. Sejtkárosodás hatására azonban a pro-apoptotikus Bax[19] fehérje gátolja a Bcl-2, és a Bcl-xL fehérjéket, így felszabadul a Citokróm-C, ami az Apaf-1 (apoptotic protease activating factor-1) fehérjével kapcsolódva apoptoszómákat képez. Az apoptoszómák aktiválják a Kaszpáz-9 nevű fehérjét, ami viszont aktiválja a Kaszpáz-7-et, és 3-at. A kaszpáz 7 és 3 úgynevezett kivégző kaszpázok:[20] képesek a sejt fehérjéinek a hasítására, proteolízisre.
A Citokróm-C és a SMAC-ok végső soron a kaszpázokat aktiválják.
Extrinszik, halál ligandok indukálta útvonal
[szerkesztés]![](https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/6/60/Fas-signalling.svg/200px-Fas-signalling.svg.png)
Az extrinszik útvonal legfontosabb összetevői az emlősökből izolált TNF-α (tumornekrózis-faktor)[21] és Fas receptorba[22] bekötődnek a receptorhoz hasonló nevű, a sejthalált elindító jelmolekulák. Mindkét receptor a TNFR receptorcsaládba tartozik.
A TNF ligandot (a receptorba bekötő fehérjét) a makrofágok termelik. A humán sejtek kettő TNF receptorral rendelkeznek: TNF-R1-gyel, és TNF-R2-vel. A Fas receptor (amit CD95-ként is ismerünk) köti a Fas ligandot (FasL). A Fas-ligand[23] akárcsak a TNF, aktiválja a Kaszpáz-8 nevű fehérjét, ami aktiválja a kivégző Kaszpáz-3-at és a mitokondriális útvonalat is.
Jellegzetességei
[szerkesztés]Habár a két folyamat különböző, egyben közös: a végső feladat a kaszpázoké. Az apoptózist jellegzetes változások kísérik, amelyek nyomonkövethetőek a sejteken:
- A kromatin kondenzálódik (összetömörödik) és a sejtmaghártyához tapad
- A citoplazma sejtmembrán hasadás nélkül zsugorodik
- Sejtmembrán és sejtmaghártya „blebbing”
- A sejt membránnal határolt csomagokba kerül, majd fagocitálódik (A foszfatidilszerin a sejthártya belsejéből kívülre kerül és ligandként szolgál a fagocitózist végző sejteknek)
- A sejt nem ömlik ki, nincs gyulladás (A fagocitózist végző sejtek gyulladást gátló citokineket[24] szekretálnak, mint például az IL-10-et és a TGF-B-t.)
Funkcióvesztés
[szerkesztés]Mint ahogy látható, az apoptózis bonyolult, többlépcsős folyamat, így valamelyik rész meghibásodása az apoptózis hajlamának elvesztését eredményezheti.
p53 degeneráció
[szerkesztés]A p53,[25] akárcsak a retinoblasztóma (Rb) tumor-szupresszor protein a sejtciklus G1/S1 fázisát ellenőrzi. Ha a DNS hibás, a p53 fehérje leválik az MDM-2-ről (foszforizálódik), kötődik a p21 gén promóteréhez, és így beindítja annak transzkripcióját. A p21 mRNS-ről leíródó p21 fehérje hozzákötődik a sejtciklus egyik szabályozó proteinjéhez, a ciklinből és ciklin-dependens kinázból álló komplexhez, így meggátolja azok működését, azaz leállítja a sejtciklust.
A p53 gén mindkét kópiájának a mutációja a fehérje funkcióvesztéséhez, és így korlátlan osztódáshoz, tumorok képződéséhez vezet. Az emberi daganatok több mint a felében nincs funkcionáló p53 protein.
Érdekesség, hogy egy genetikailag módosított adenovírus csak p53-at nem tartalmazó sejtekben képes replikálódni, tehát hatékony eszköz lehet rákos sejtek szelektív elpusztítására.
Virális fertőzés, tumorképződés
[szerkesztés]Egyes vírusok igen hatékony módszereket fejlesztettek ki, hogy meggátolják az általuk megfertőzött sejt apoptózisát.
A humán papillóma vírus[26] (HPV) bizonyos típusai méhnyakrákot okoznak. A vírus kódol egy fehérjét (E6),[27] ami megköti és inaktiválja az apoptózist indukáló p53 fehérjét. Az adenovírus eredetű E1B-55K,[28] és a hepatitis-B vírusból származó HBx protein is a p53 fehérjét veszi célba: hozzákötődik, így az nem képes a funkcióját betölteni. Az Epstein-Barr Vírus a mononucleosis infectiosa és bizonyos limfómák okozója egy Bcl-2-höz hasonló anti-apoptótikus fehérjét kódol, míg egy másik fehérjéje serkenti a fertőzött sejt saját Bcl-2 termelését, gátolva a sejt öngyilkosságát. Bizonyos B-sejtes leukémiák és limfómák is a Bcl-2 termelését fokozzák, akárcsak a myxoma vírus M-T2[29] fehérjéje. A melanóma (a legveszélyesebb bőrrák) sejtek az Apaf-1[30] expreszióját (kifejeződését) gátolják. Egyes tüdő- és vastagbéldaganatok sejtjei egy FasL-hez kötődő és azt inaktiváló fehérjét választanak ki, ezért a citotoxikus T sejtek (CTL) nem képesek bennük apoptózist indukálni. Más rákos sejtek FasL-t termelnek, amely a citotoxikus T sejtek Fas receptorához kapcsolódik, és apoptózist indukál a citotoxikus T sejtekben.
Jegyzetek
[szerkesztés]- ↑ Apoptosis (angol nyelven)[halott link]
- ↑ Sejtelhalás (angol nyelven). [2018. augusztus 9-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2011. december 31.)
- ↑ Green, Douglas. Means To An End (angol nyelven). New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press (2011). ISBN 978-0-879698-87-4
- ↑ Apoptózis (magyar nyelven)
- ↑ Fésüs László: Sejthalál (magyar nyelven). mindentudás.hu
- ↑ Alberts, Bruce. Chapter 18 Apoptosis: Programmed Cell Death Eliminates Unwanted Cells, Molecular Biology of the Cell (textbook), 5th, Garland Science, 1115. o. (2008). ISBN 978-0-8153-4105-5
- ↑ Alberts, Keith. Chapter 18 Apoptosis: Programmed Cell Death Eliminates Unwanted Cells, Molecular Biology of the Cell (textbook), 5th (angol nyelven), Garland Science, 1115. o. (2008). ISBN 978-0-8153-4105-5
- ↑ a b c d Immunológia (magyar nyelven). [2012. január 7-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2011. december 31.)
- ↑ JFR Kerr, AH Wyllie (1972). „Apoptosis (Cell Suicide) [PDF]” (angol nyelven). Br. J. cancer, 1972 - template.bio.warwick.ac.uk.
- ↑ Caenorhabditis elegans (angol nyelven)
- ↑ Reverzibilis és irreverzibilis sejtkárosodás (angol nyelven). [2017. szeptember 7-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2012. január 1.)
- ↑ Sejtek száma (magyar nyelven). [2013. január 26-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2012. január 1.)
- ↑ Natural killer cells (angol nyelven)
- ↑ Természetes ölősejtek (magyar nyelven)[halott link]
- ↑ Sejdifferenciálódás (angol nyelven)
- ↑ SMAC (angol nyelven)
- ↑ Bcl-2 fehérje (angol nyelven)
- ↑ Bcl-xL fehérje (angol nyelven)
- ↑ Bax fehérje (angol nyelven). [2016. március 8-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2012. január 1.)
- ↑ Kaszpázok (angol nyelven). [2008. október 9-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2012. január 1.)
- ↑ Tumor Nekrózis Faktor (angol nyelven)
- ↑ Fas receptor (angol nyelven)
- ↑ Fas-ligand (angol nyelven). [2015. december 18-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2012. január 1.)
- ↑ Citokinek (angol nyelven)
- ↑ p53 tumor-szupresszor protein (angol nyelven)
- ↑ Humán papillóma vírus (angol nyelven)
- ↑ Papillómavírusok (angol nyelven). [2013. január 7-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2012. január 1.)
- ↑ Adenovírus eredetű E1B-55K (angol nyelven)
- ↑ Myxoma vírus M-T2 fehérje (angol nyelven)
- ↑ Apoptózis iniciáló faktor (angol nyelven)
Források
[szerkesztés]- Douglas Green: Means to an end (Cold Spring Harbor Laboratory Press New York 2011) ISBN 978-0-879698-87-4
- Alberts Keith et al.: Molecular Biology of the Cell (textbook) 5th Ed., 18/1115 o. Apoptosis: Programmed Cell Death Eliminates Unwanted Cells (Garland Science 2008) ISBN 978-0-8153-4105-5
- Fésüs László: A természetes sejthalál titkai (Mindentudás Egyeteme, 2003 október 6) ; Fésüs László: A természetes sejthalál titkai
További információk
[szerkesztés]- Programozott sejthalál bemutatása videón (YouTube, 4'39") (angol nyelven)
Kapcsolódó szócikkek
[szerkesztés]Text is available under the CC BY-SA 4.0 license; additional terms may apply.
Images, videos and audio are available under their respective licenses.