A teoría case neutralista da evolución molecular é unha modificación da teoría neutralista da evolución molecular que trata de explicar o comportamento nas poboacións das mutacións lixeiramente vantaxosas ou lixeiramente deletéreas a nivel molecular. A teoría case neutralista foi proposta por Tomoko Ohta en 1973^[1] (incluíndo só as mutacións deletéreas) e ampliada a inicios da década de 1990 para incluír tanto as mutacións case neutras vantaxosas coma as deletéreas. A diferenza da teoría neutralista orixinal de Motoo Kimura (que trataba só dunha dicotomía de mutacións algunhas tan deletéreas como para ser ignorables e outras mutacións que non estaban en absoluto afectadas pola selección natural), a teoría case neutralista predí que hai unha relación entre o tamaño da poboación e a taxa de evolución molecular. Hai un limiar dependente do tamaño de poboación, chamado "barreira da deriva" de Michael Lynch que determina un valor crítico do coeficiente de selección por encima do cal as mutacións deletéreas son eliminadas eficientemente. En poboacións máis grandes, unha maior proporción de mutacións excedía este limiar para o cal a deriva xenética non pode vencer á selección, o que orixinaba menos eventos de fixación e deste modo unha evolución molecular máis lenta.

A comezos da década de 1970, os biólogos evolutivos encontraron que as taxas de evolución das proteínas (o "reloxio molecular") son case independentes do tempo de xeración, mentres que as taxas de diverxencia do ADN non codificante son inversamente proporcionais ao tempo de xeración. Tomoko Ohta, ao decatarse que o tamaño de poboación é xeralmente inversamente proporcional ao tempo de xeración, propuxo que a maioría das substitucións de aminoácidos son lixeiramente máis deletéreas mentres que as substitucións en ADN non codificante son máis neutras. Neste caso, a taxa máis rápida de evolución neutralista nas proteínas esperada en pequenas poboacións (debido a un limiar máis tolerante para a eliminación mutacións deletéreas) é compensada por maiores tempos de xeración (e viceversa), pero en poboacións máis grandes con curtos tempos de xeración, o ADN non codificante evoluciona máis rápido mentres que a evolución de proteínas está retardada pola selección (o que é máis significativo que a deriva para poboacións grandes).^[2]

En 1973, Ohta publicou unha curta carta na revista Nature^[1] na que suxería que había unha ampla variedade de evidencias moleculares que apoiaban a teoría de que a maioría dos eventos de mutación a nivel molecular son lixeiramente deletéreos en vez de estritamente neutros. Entre esa época e os inicios da década de 1990, fixéronse moitos estudos de evolución molecular que usaron un "modelo de cambio" ("shift model"), no cal os efectos negativos sobre a fitness dunha poboación debidos a mutacións deletéreas volven ao valor orixinal cando unha mutación chega á fixación. A inicios da década de 1990, Ohta desenvolveu un "modelo fixado" ("fixed model") que incluía tanto mutacións beneficiosas coma deletéreas, para que non fose necesario ningún "cambio" artificial da fitness global da poboación.^[3]

• The Nearly Neutral Theory of Molecular Evolution - Perspectives on Molecular Evolution