Précédemment possessions pontificales, Avignon et le Comtat Venaissin furent rattachés à la France le 14 septembre 1791.

Le 28 mars 1792, ces territoires formèrent deux nouveaux districts, Avignon dans les Bouches-du-Rhône et Carpentras dans la Drôme.

Le 12 août 1793 fut créé le département de Vaucluse, constitué des districts d'Avignon et de Carpentras, mais aussi de ceux d'Orange et d'Apt, qui appartenaient aux Bouches-du-Rhône, ainsi que du canton de Sault, qui appartenait aux Basses-Alpes.

1800 - modification des limites départementales avec enclavement du canton de Valréas (Enclave des Papes).

Fontaine-de-Vaucluse, dont le nom médiéval était Vallis Clausa (« vallée close » en latin), en raison de sa position topographique, a donné son nom "Vaucluse" au département avant de changer le sien en Fontaine-de-Vaucluse.

L'histoire du territoire du département de Vaucluse est assez ancienne avec de nombreuses traces d'occupations préhistoriques, puis de l'occupation romaine (Théâtre antique d'Orange...), de guerres (massacre des Vaudois du Luberon...) et de religion (Papauté d'Avignon...). Cette histoire se mêle à celle de la Provence, du Comtat Venaissin et du comté d'Orange (fondé par Charlemagne, il deviendra Principauté d'Orange en 1181).

Son histoire est aussi fortement liée au développement des cultures dont la sériciculture ou la culture de la garance, à l'exploitation de mines et de carrières (mines ocrières, carrières de pierres, etc.).

Les communes sont nombreuses et ont toute leur blason.

Papes : Clément V (1305 à 1314), Jean XXII (1316 à 1334), Benoît XII (1334 à 1342), Clément VI (1342 à 1352), Innocent VI (1352 à 1362), Urbain V (1362 à 1370) et Grégoire XI (1370 à 1378).
Antipapes à Avignon : Clément VII (1378 à 1394), Benoît XIII (1394 à 1423).
À partir de 1433, Avignon est gouverné par des légats pontificaux assistés de vice-légats.