La première trace humaine sur le territoire sont des chasseurs qui viennent chasser le mammouth à Vassincourt, il y a 300 000 ans. Ce n'est que bien plus tard, avec l'introduction de l'agriculture, que les premiers villages naissent. En 2000 av. J.-C., Saint-Mihiel exerçait une importante activité d'extraction de silex. Des monuments et des menhirs sont érigés dont certains existent encore.
Au I^er siècle, les Romains mettent les Gaulois dans un état de dépendance sans effort. Ils développent des axes routiers majeurs, dont la route de Reims à Metz et de Reims à Toul. Par la suite, des zones urbaines se développeront tels que Virodunun (Verdun) et Nasium (Naix) au pied de l'oppidum de Boviolles. L'activité économique connaît un véritable boom, comme le démontrent la carrière de Savonnières à Perthois et les ateliers de poterie d'Argonne exportés vers les plaines d'Angleterre et de Hongrie. Néanmoins, en 451, Attila et les Huns détruiront Verdun.
Après la désintégration de l'empire romain, les « pays meusiens » sont inclus dans le royaume franc d'Austrasie, puis dans l'empire carolingien. En 843, lorsque le traité de Verdun les divisa en trois parties, elles furent incluses dans la région centrale de Lotharingie adjacente à la France. Des entités territoriales se forment comme le comté de Verdun ou de Bar. Le christianisme ne s’implantera qu'au IV^e siècle à Verdun et des églises seront alors construites dans le territoire. Quant au XVI^e siècle, il est rythmé par la prospérité alors que le XVII^e siècle est rendu compliqué pour les pays meusiens qui doivent payer l'alliance du duc de Lorraine et de Bar avec les ennemis du roi de France.
La Meuse est l'un des 83 départements créés par l'Assemblée constituante, le 4 mars 1790, en application de la loi du 22 décembre 1789.
Durant la guerre de 1870, des opérations militaires se déroulent à l'ouest du département, aboutissant à la défaite de Sedan.
Au cours de la Première Guerre mondiale, la Meuse, est encore le théâtre d'opérations militaires, notamment à Verdun.
En 1997, la commune de Han-devant-Pierrepont est rattachée au département de Meurthe-et-Moselle.