Die Fráter-Seebach-Alkylierung ist eine Namensreaktion der organischen Chemie. Diese wurde zum ersten Mal 1979 von Georg Fráter (1941–2019) beschrieben. 1980 berichtete Dieter Seebach (* 1937) von einer ähnlichen Reaktion mit einem Malat. Diese Synthese dient dazu, β-Hydroxyester in der α-Stellung stereospezifisch zu alkylieren.^[1][2]

Ein β-Hydroxyester lässt sich in der α-Stellung mit Hilfe einer starken Base und einem Halogenalkan diastereoselektiv alkylieren. Bei R² und R³ handelt es sich um Kohlenwasserstoffreste. R¹ kann des Weiteren einem Wasserstoff entsprechen.^[2]

Bei der Fráter-Seebach-Alkylierung geht es um die asymmetrische Alkylierung von chiralen β-Hydroxyestern. Die Synthese bedarf je nach Reaktionsschritt einer Temperatur zwischen −78 °C und 10 °C. Als Lösungsmittel eignet sich Tetrahydrofuran (THF) sehr gut. Des Weiteren wird für die Reaktion eine sehr starke Base benötigt. Vorzugsweise werden hierfür Lithiumdiisopropylamid (LDA) oder Lithium-bis(trimethylsilyl)amid (LHMDS) genutzt.

Das anti-Produkt entsteht mit hoher Stereoselektivität, es entsteht nur ein sehr geringer Anteil an syn-Produkt.^[1][2]

Es wird vermutet, dass der Reaktionsmechanismus der Fráter-Seebach-Alkylierung wie folgt aussieht. Im ersten Schritt wird die Hydroxygruppe des β-Hydroxyesters 1 von einer starken Lithium-Base deprotoniert. Es entsteht der Alkoholat-Ester 2. Im nächsten Schritt wird ein acides Wasserstoff an der α-Stellung durch eine starke Lithium-Base eliminiert. Es entsteht das Dianion 3. Unter Zugabe eines Halogenalkans kommt es nun zur Alkylierung in der anti-Position zum Alkoholat. Es entsteht der Alkoholat-Ester 4. Durch Protolyse entsteht der β-Hydroxyester 5.^[3]

Synthesevorgänge gemäß der Fráter-Seebach-Alkylierung lassen sich nicht nur mit Halogenalkanen durchführen. Die Reaktion kann des Weiteren auch zur Allylierung und Arylierung von β-Hydroxyester genutzt werden.^[1][2]

Aufgrund der Diastereoselektivität und der hohen Ausbeute findet die Fráter-Seebach-Alkylierung immer wieder Anwendung. Die Ausbeute wird signifikant kleiner bei Alkylierungen mit längerkettigen Halogenalkanen. Des Weiteren ist die Ausbeute nicht nur von R² abhängig, sondern auch stark von der Beschaffenheit von R¹. Die Reaktion wird vor allem zur Herstellung von Naturstoffen und Inhibitoren genutzt.^[4]

1. ↑ ^{a b c} Dieter Seebach, Daniel Wasmuth: Herstellung von erythro‐2‐Hydroxybernsteinsäure‐Derivaten aus Äpfelsäureester. Vorläufige Mitteilung. In: Helvetica Chimica Acta. Band 63, Nr. 17, 1980, S. 197–200, doi:10.1002/hlca.19800630118. 
2. ↑ ^{a b c d} G. Fráter, U. Müller, W. Günther: The stereoselective α-alkylation of chiral β-hydroxy esters and some applications thereof. In: Tetrahedron. Band 40, Nr. 8, 1984, S. 1269–1277, doi:10.1016/S0040-4020(01)82413-3. 
3. ↑ Bradford P. Mundy, Michael G. Ellerd, Frank G. Favaloro: Name reactions and reagents in organic synthesis. 2. Auflage. John Wiley & Sons, New Jersey 2005, ISBN 0-471-22854-0, S. 252–253. 
4. ↑ Jessie H. Bird, Ashna A. Khan, Naoya Nishimura, Sho Yamasaki, Mattie S. M. Timmer, and Bridget L. Stocker: Synthesis of Branched Trehalose Glycolipids and Their Mincle Agonist Activity. In: The Journal of Organic Chemistry. Band 83, Nr. 15, 2018, S. 7593–7605, doi:10.1021/acs.joc.7b03269.