Mannichova reakce je organická reakce spočívající v aminoalkylaci kyselého protonu umístěného vedle karbonylové funkční skupiny pomocí formaldehydu a amoniaku nebo primárního či sekundárního aminu. Konečnými produkty Mannichových reakcí jsou β-amino-karbonylové sloučeniny, také nazývané Mannichovy zásady. K Mannichovým reakcím se také řadí reakce aldiminů s α-methylenkarbonylovými sloučeninami, protože aldiminy tvoří přechod mezi aminy a aldehydy.

Reakci objevil německý chemik Carl Mannich.^[1][2]

Mannichova reakce patří mezi nukleofilní adice aminové skupiny na karbonyl následované dehydratací za tvorby Schiffovy báze. Schiffovy báze jsou poté použity jako elektrofily, které reagují v elektrofilních adicích s molekulami obsahujícími kyselý proton. Mannichova reakce bývá také řazena mezi kondenzační reakce.

Primární nebo sekundární aminy slouží při Mannichově reakci k aktivaci formaldehydu. Terciární aminy nemají vazbu N-H potřebnou k tvorbě enaminového meziproduktu. K nukleofilům s kyselým vodíkem navázaným na uhlík patří karbonylové sloučeniny, nitrily, acetyleny, alifatické nitrosloučeniny, iminy a α-alkyl-pyridiny. Lze rovněž použít aktivované fenylové skupiny a heterocykly s vysokou elektronovou hustotou, jako jsou furany, pyrroly a thiofeny; obzvláště aktivními substráty jsou indoly.

Mannichova reakce začíná tvorbou iminiového kationtu z aminu a formaldehydu:

Poté karbonylová sloučenina (zde je použit keton) se může tautomerizovat na enol, který následně reaguje s iminiovým iontem:

U methylketonů může enolizace a následná Mannichova adice proběhnout dvakrát, přičemž poté dojde k β-eliminaci za vzniku derivátů β-aminoenonů.^[3][4]

Byly také vyvinuty asymetrické Mannichovy reakce. Při správné funkcionalizaci se na ethylenovém můstku produktu Mannichovy reakce vytvoří dvě prochirální centra, která mohou vytvořit dvě dvojice enantiomerů. První asymetrická reakce s nepozměněným aldehydem byla provedena pomocí (S)-prolinu, použitého jako přírodní chirální katalyzátor.^[5]

Také byla popsána Mannichova reakce jednoduchého aldehydu (například propionaldehydu) s iminem získaným realci ethylesteru kyseliny glyoxalové s p-methoxyanilinem katalyzovaná (S)-prolinem a prováděná v 1,4-dioxanu při pokojové teplotě. Reakce probíhá diastereospecificky, syn-produkt převažuje nad anti-produktem převažujícím produktem v poměru 3:1, pokud je aldehyd substituován methylovou skupinou, a v poměru 19:1, pokud je substituován pentylovou skupinou. Z obou možných syn-produktů (S,S) a (R,R) se ve větším množství tvoří (S,S)-enantiomer, jehož enantiomerní přebytek je přes 99 %.

Prolin zahajuje katalytický cyklus reakcí s aldehydem za tvorby enaminu. Následně imin reaguje Si-faciálně s enaminem. Z důvodu menšího sterického napětí jsou enaminová a iminová skupina navzájem v antiperiplanární poloze, což vede k výrazné převaze syn-adice nad anti-adicí. Na enantioselektivitu mají také vliv vodíkové vazby mezi karboxylovou skupinou prolinu a iminem. Meziproduktem je devítičlenný cyklus s židličkovou konformací obsahující vazby s přechodnými vlastnostmi mezi jednoduchou a dvojnou vazbou. Nakonec se obnoví prolinová skupina a vytvoří (S,S) produkt.

Pozměněním prolinového katalyzátoru lze dosáhnout i vzniku anti-izomerů.^[6]

Při přidání další methylové skupiny na prolin bude meziproduktem desetičlenný cyklus a vznikat bude anti produkt. Diastereoselektivita anti produktů vůči syn-produktům bude přinejmenším v poměru 95:5 a (S,R) enantiomer bude vznikat s nejméně 97% enantiomerním přebytkem.

Mannichova reakce se často používá v organické syntéze. Příklady jsou výroba a příprava:

• alkylaminů
• peptidů, nukleotidů, antibiotik a alkaloidů (například tropinonu)
• agrochemikálií, například regulátorů růstu rostlin
• polymerů
• katalyzátorů
• léčiv (například rolitetracyklinu, který je produktem Mannichovy reakce tetracyklinu s pyrrolidinem, fluoxetinu, tramadolu a tolmetinu)
• detergentů
• α,β-nenasycených ketonů tepelným rozkladem produktů Mannichovy reakce (například methylvinylketonu z 1-diethylamino-butan-3-onu)

V tomto článku byl použit překlad textu z článku Mannich reaction na anglické Wikipedii.

• Obrázky, zvuky či videa k tématu Mannichova reakce na Wikimedia Commons