CD94/NKG2
CD94/NKG2 jsou receptory C-lektinového typu, které jsou exprimovány na povrchu NK buněk a některých CD8+ T-lymfocytů.[1][2] Spouští či tlumí cytotoxickou aktivitu NK buněk, podle funkce se tedy dělí na aktivační a inhibiční.[3] Rozpoznávají převážně neklasické MHC glykoproteiny I. třídy, u člověka molekuly HLA-E a u myši Qa-1.[4]
Rodina CD94/NKG2
[editovat | editovat zdroj]Do rodiny CD94/NKG2 patří celkem 7 receptorů (NKG2A, B, C, D, E, F a H).[4] Geny kódující tyto receptory jsou uloženy v klastrech v tzv. NK genovém komplexu na chromozómu 12 u lidí a na chromozómu 6 u myší společně s geny pro Clr (C-lectin related) proteiny.[2]
Struktura
[editovat | editovat zdroj]NKG2 receptory jsou transmembránové proteiny typu II, které dimerizují s molekulou CD94. Ta má krátkou cytoplazmatickou doménu a je nezbytná pro přenos signálu do buňky. Jedná se tedy o heterodimery, jež jsou spojeny disulfidickými můstky. Výjimkou je receptor NKG2D vytvářející homodimery.[5]
Signalizace
[editovat | editovat zdroj]Receptory NKG2A a NKG2B přenášejí inhibiční signál. V cytoplazmatické doméně obsahují dvě sekvence ITIM[6] (Immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif), které jsou definovány aminokyselinovou sekvencí (I/L/V/S)xYxx(L/V), kde písmeno x představuje jakoukoli aminokyselinu na dané pozici. Vazba ligandu na tyto receptory vede k fosforylaci tyrosinu v motivu ITIM kinázami z rodiny Src, což umožní vazbu tyrosin fosfatázy SHP-1, SHP-2 či SHIP. Ta pak defosforyluje substráty tyrosin kináz, které jsou součástí aktivačních kaskád. Takto je tedy potlačena aktivace NK buňky.[7]
NKG2C, NKG2E a NKG2H jsou aktivačními receptory. Po vazbě ligandu interagují s adaptorovou molekulou DAP12, jež nese motiv ITAM (Immunoreceptor tyrosine-based activation motif) o aminokyselinové sekvenci (D/E)xxYxx(L/I)x6-8Yxx(L/I). Kinázy z rodiny Src fosforylují tyrosin v sekvenci ITAM, což umožní adaptorovým molekulám vázat tyrozin kinázy Syk a ZAP-70. Výsledkem signalizace je reorganizace aktinového cytoskeletu, díky níž se může NK buňka polarizovat a uvolnit cytotoxické granule s enzymy perforinem a granzymem, a transkripce mnoha cytokinových a chemokinových genů. Průběh signalizace je podobný jako u T a B-lymfocytů po vazbě antigenu na jejich specifické receptory (T-buněčný receptor, B-buněčný receptor).[7]
NKG2D je též aktivační, ale po vazbě ligandu interaguje s adaptorovou molekulou DAP10 s aminokyselinovým signalizačním motivem YINM. Na DAP10 se po fosforylaci kinázami Src nebo Jak váže podjednotka p85 kinázy PI(3)K či adaptor Grb2 a signalizace vyúsťuje v intracelulární uvolnění vápenatých iontů, opět dochází k reorganizaci aktinového cytoskeletu a degranulaci.[7]
Funkce receptoru NKG2F dosud nebyla přesně popsána.[8] Pravděpodobně neasociuje s CD94, nemá C-lektinovou doménu a v cytoplazmatické části obsahuje „ITIM-like“ motiv. Ten se ale zdá být nefunkční, tudíž je NKG2F považován za aktivační receptor.[9]
Ligandy
[editovat | editovat zdroj]Receptory rodiny CD94/NKG2 vážou neklasické MHC glykoproteiny I. třídy, u člověka tedy molekuly HLA-E, u myši Qa-1.[4]
Neklasické MHC glykoproteiny I. třídy se strukturně podobají klasickým MHC glykoproteinům I. třídy, avšak prezentují především peptidy odvozené od signálních peptidů MHC glykoproteinů I. Tudíž interakcí CD94/NKG2 s HLA-E (Qa-1) mohou NK buňky nepřímo sledovat expresi klasických MHC glykoproteinů I, a stejně tak i samotných HLA-E (Qa-1).[3]
NKG2D je opět výjimkou. Kromě toho, že je to homodimer, váže adaptorovou molekulu DAP10 a shoduje se s ostatními členy této rodiny v aminokyselinové sekvenci pouze z 28 %, jeho ligandy jsou u lidí homology MHC glykoproteinů I. třídy MICA (MHC class I-chain related protein A),[10] MICB a ULBP (UL-16 binding protein).[11] MICA a MICB exprimují epitelové a endotelové buňky. V důsledku buněčného stresu, např. nádorového onemocnění nebo zánětu, se množství MICA a MICB zvyšuje, což aktivuje NK buňky prostřednictvím receptoru NKG2D.[10][11] ULBP je v různých tkáních exprimován konstitutivně a stimuluje NK buňky k produkci cytokinů a chemokinů.[11]
Myší receptor NKG2D váže molekuly H-60, pět variant proteinu Rae1 (Retinoic acid transcript 1)[12] a Mult1 (mouse ULBP-like transcript 1).[13] H-60 a Rae1 jsou strukturně podobné MHC glykoproteinům I. třídy. U nádorových buněk je jejich produkce zvýšena, což vede k aktivaci NK buněk a k produkci IFN-γ, který stimuluje buňky vrozené imunity.[12]
Reference
[editovat | editovat zdroj]- ↑ Borrego F, Masilamani M, Marusina AI, Tang X, Coligan JE (2006), The CD94/NKG2 family of receptors: from molecules and cells to clinical relevance. Immunol Res. 35(3):263-78
- ↑ a b Colonna M, Moretta A, Vély F, Vivier E (2000), A high-resolution view of NK-cell receptors: structure and function. Immunol Today 21(9):428-31
- ↑ a b Yokoyama WM, Plougastel BF (2003), Immune functions encoded by the natural killer gene complex. Nat Rev Immunol. 3(4):304-16
- ↑ a b c Lanier LL (2005), NK cell recognition. Annu Rev Immunol. 23:225-74
- ↑ Lazetic S, Chang C, Houchins JP, Lanier LL, Phillips JH (1996), Human natural killer cell receptors involved in MHC class I recognition are disulfide-linked heterodimers of CD94 and NKG2 subunits. J Immunol. 157(11):4741-5
- ↑ Berg SF, Dissen E, Westgaard IH, Fossum S (1998), Two genes in the rat homologous to human NKG2. Eur J Immunol. 28(2):444-50
- ↑ a b c Lanier LL (2008), Up on the tightrope: natural killer cell activation and inhibition. Nat Immunol. 9(5):495-502
- ↑ Huang H, Wang X, Zhang Y, Zheng X, Wei H, Sun R (2010), Up-regulation of NKG2F receptor, a functionally unknown killer receptor, of human natural killer cells by interleukin-2 and interleukin-15. Oncol Rep. 24(4):1043-8
- ↑ Kim DK, Kabat J, Borrego F, Sanni TB, You CH, Coligan JE (2004), Human NKG2F is expressed and can associate with DAP12. Mol Immunol. 41(1):53-62
- ↑ a b Bauer S, Groh V, Wu J, Steinle A, Phillips JH, Lanier LL, Spies T (1999), Activation of NK cells and T cells by NKG2D, a receptor for stress-inducible MICA. Science 285(5428):727-9.
- ↑ a b c Cosman D, Müllberg J, Sutherland CL, Chin W, Armitage R, Fanslow W, Kubin M, Chalupny NJ (2001), ULBPs, novel MHC class I-related molecules, bind to CMV glycoprotein UL16 and stimulate NK cytotoxicity through the NKG2D receptor. Immunity. 14(2):123-33.
- ↑ a b Diefenbach A, Jamieson AM, Liu SD, Shastri N, Raulet DH (2000), Ligands for the murine NKG2D receptor: expression by tumor cells and activation of NK cells and macrophages. Nat Immunol. 1(2):119-26.
- ↑ Carayannopoulos LN, Naidenko OV, Fremont DH, Yokoyama WM (2002), Cutting edge: murine UL16-binding protein-like transcript 1: a newly described transcript encoding a high-affinity ligand for murine NKG2D. J Immunol. 169(8):4079-83
Související články
[editovat | editovat zdroj]Text is available under the CC BY-SA 4.0 license; additional terms may apply.
Images, videos and audio are available under their respective licenses.
