Filadelfija hromosom
Metafazna ćelija pozitivna na bcr/abl preuređenje nakon FISH-a
Klasifikacija i vanjski resursi
ICD-10	C92.1
ICD-9	205.1
ICD-O:	9875/3
MeSH	D010677

Filadelfija hromosom ili filadelfija translokacija (Ph) je specifična genetička abnormalnost u hromosomu 22 ćelija karcinoma leukemije (posebno ćelija hronične mijeloidne leukemije (CML)). Ovaj hromosom je neispravan i neobično kratak zbog recipročne translokacije, t(9;22)(q34;q11), genetičkog materijala između hromosoma 9 i hromosoma 22, i sadrži fuzijski gen zvani BCR-ABL1. Ovaj gen je ABL1 na hromosomu 9 klasterske regije tačke prekida gena BCR sa hromosoma 22, kodirajući za hibridni protein: tirozin-kinaza signalizacijskog proteina koji je "uvijek uključen", uzrokujući da se ćelija dijeli nekontrolirano, prekidajući stabilnost genoma i narušavajući različite signalne puteve koji upravljaju ćelijskim ciklusom.^[1]

Za dijagnozu CML-a potrebno je prisustvo ove translokacije; drugim riječima, svi slučajevi CML-a su pozitivni za BCR-ABL1.^[2] Neki slučajevi su zbunjujući ili sa skrivenom translokacijom koja je nevidljiva na G-pruganim preparatima hromosoma ili varijantnom translokacijom koja uključuje drugi hromosom ili hromosome, kao i dugi krak hromosoma 9 i 22. Druga slična ali prava Ph-negativna stanja smatraju se mijeloproliferativnim neoplazmama sličnim CML-u.^[3] Međutim, prisustvo filadelfija (Ph) hromosoma nije dovoljno specifično da bi se dijagnosticirala CML, budući da se nalazi i u akutnoj limfoblastnoj leukemiji^[4] (zvanoj ALL, 25–30% odraslih slučajeva i 2–10% pedijatrijski slučajeva) i povremeno u akutnoj mijelogenoj leukemiji (AML) kao i akutnoj leukemiji mješovitog fenotipa (MPAL).

Hromosomski defekt u filadelfija hromosomu je recipročna translokacija, u kojoj dijelovi dva hromosoma, 9 i 22, zamjenjuju mjesta. Rezultat je da se stvara fuzijski gen, suprotstavljanjem ABL1 gena na hromosomu 9 (regija q34) sa dijelom gena BCR (region klastera tačke prekida) na hromosomu 22 (regija q11). Ovo je recipročna translokacija, stvarajući izduženi hromosom 9 (zvani derivatnim hromosomom ili der 9) i skraćeni hromosom 22 (filadelfija hromosom, 22q–).^[5][6] U skladu sa Međunarodnim sistemom za ljudsku citogenetičku nomenklaturu (ISCN), ova hromosomska translokacija označena je kao t(9;22)(q34;q11). Naziv leukemijski virus nosi sličan protein. Simbol BCR je izveden iz regiona klastera tačke prekida, gena koji kodira protein koji deluje kao faktor razmjene guaninskih nukleotida za proteine Rho GTPaza.^[7]

Translokacija rezultira onkogenom fuzijom gena BCR-ABL1 koja se može naći na kraćem derivatu hromosoma 22. Ovaj gen kodira fuzijski protein BCR-ABL1. Ovisno o preciznoj lokaciji fuzije, molekulska težina ovog proteina može se kretati od 185 do 210 kDa. Shodno tome, hibridni BCR-ABL1 fuzijski protein naziva se p210 ili p185.

Tri klinički važne varijante kodirane fuzijskim genom su izoforme p190, p210 i p230.^[8] p190 je općenito povezan je s B-ćelijama akutne limfoblastne leukemije (ALL), dok je p210 općenito povezan s hroničnom mijeloidnom leukemijom, ali također može biti povezan i sa ALL i sa AML.^[9]A p230 je obično povezan sa hroničnom mijelogenom leukemijom povezanom sa neutrofilijom i trombocitozom (CML-N).^[9] Osim toga, izoforma p190 se takođe može eksprimirati kao varijanta prerade p210.^[10]

ABL1 gen eksprimira protein povezan sa membranom, tirozin-kinazom, a BCR-ABL1 transkript je takođe preveden u tirozin-kinazu koja sadrži domene iz oba gena, i BCR i ABL1. Aktivnost tirozin-kinaza je tipski regulirana na autoinhibicijski način, ali fuzijski gen BCR-ABL1 kodira protein koji je "uvijek uključen" ili konstitutivno aktiviran, što dovodi do narušenog vezivanja DNK i neregulirane diobe ćelija (tj. raka). To je zbog zamjene regije miristoilirane kape, koja kada je prisutna inducira konformacijsku promjenu koja čini kinazni domen neaktivnim, skraćenim dijelom BCR proteina.^[11] Iako BCR regija također eksprimira serin/treonin kinaze, funkcija tirozin-kinaza je vrlo relevantna za terapiju lijekovima. Kako N-terminalni Y177 i CC domeni iz BCR kodiraju konstitutivnu aktivaciju ABL1 kinaze, ovi regioni su ciljani u terapijama za smanjenje aktivnosti BCR-ABL1 kinaze. Inhibitori tirozin kinaze specifični za domene kao što su CC, Y177 i Rho (npr. imatinib i sunitinib) važni su lijekovi protiv različitih karcinoma uključujući CML, karcinom bubrežnih ćelija (RCC) i gastrointestinalni stromni tumor (GIST).

Prerađeni protein BCR-ABL1 stupa u interakciju sa beta(c) podjedinicom receptora interleukina-3 i moderira aktivacijsku petlju unutar svog SH1 domena, koja je uključena kada je vezana na ATP i pokreće nizvodne puteve. Aktivnost ABL1 tirozin-kinaze "BCR-ABL1" povišena je u odnosu na divlji tip ABL1.^[12] Budući da ABL aktivira brojne kontrolne proteine i enzime ćelijskog ciklusa, rezultat BCR-ABL1 fuzije je ubrzanje diobe ćelije. Štaviše, on inhibira popravak DNK, uzrokujući genomsku nestabilnost, potencijalno izazivajući mogućnost blastne krize kod CML-a.

C-Abl gen u ćelijama divljeg tipa uključen je u vezivanje DNK, što utiče na procese kao što su transkripcija DNK, popravci, apoptoze i ostali procesi koji leže u osnovi ćelijskog ciklusa. Iako se raspravlja o prirodi ove interakcije, postoje dokazi koji ukazuju na to da c-Abl fosforilira HIPK2, serin/treonin kinazu, kao odgovor na oštećenje DNK i podstiče apoptozu u normalnim čelijama. Za razliku od toga, pokazalo se da fuzija BCR-ABL inhibira apoptozu, ali je njen učinak posebno na vezivanje DNK nejasan.^[13] U apoptotskoj inhibiciji, pokazalo se da su ćelije BCR-ABL otporne na apoptozu izazvanu lijekom, ali također imaju proapoptotski profil ekspresije povećanjem nivoa ekspresije p53, p21 i Bax. Funkcija ovih proapoptoznih proteina je, međutim, poremećena i apoptoza se takvim čelijama ne događa. BCR-ABL je također uključen u sprečavanje prerade kaspaza 9 i 3, što doprinosi inhibitornom efektu.^[14][15][16] Još jedan faktor koji sprečava napredovanje ćelijskog ciklusa i apoptozu je delecija gena IKAROS, koji je prisutan u >80% SVIH slučajeva pozitivnih na Ph hromosom. IKAROS gen je kritičan za zaustavljanje ćelijskog ciklusa, posredovano receptorom pre-B ćelija u SVIM ćelijama pozitivnim na Ph, što, kada je oštećeno, obezbeđuje mehanizam za nekontroliranu progresiju ćelijskog ciklusa i proliferaciju defektnih ćelija što je podstaknuto signalizacijom BCR-ABL tirozin-kinaze.^[17]

Filadelfija hromosom je označen kao Ph (ili Ph) hromosom i označava skraćeni hromosom 22 koji kodira BCR-ABL fuzijsku gen/protein kinazu. Ona proizlazi iz translokacije, koja se naziva t(9;22)(q34.1;q11.2), između hromooma 9 i hromozoma 22, sa prekidima koji se dešavaju u regionu (3), pojasu (4 ), podopsegu (1) dugog kraka (q) hromosoma 9 i regije (1), pojas (1), podopseg (2) dugog kraka (q) hromosoma 22. Otuda i hromosomske tačke prekida se zapisuju kao (9q34.1) i (22q11.2), koristeći ISCN standarde.

Kasnih 1990-ih, STI-571 (imatinib, Gleevec/Glivec) je identificirala farmaceutska kompanija Novartis (tada poznata kao Ciba Geigy) u visokopropusnim pregledima za nhibitore tirozin-kinaze. Naknadna klinička ispitivanja koju je vodio dr Brian J. Druker na Oregon Health & Science University, u saradnji sa dr Charlesom Sawyersom i dr. Mosheom Talpazom, pokazala su da STI-571 inhibira proliferaciju BCR-a hematopoetskih ćelija koje eksprimiraju ABL. Iako nije iskorijenio CML ćelije, uveliko je ograničio rast tumorskog klona i smanjio rizik od zastrašujuće "blastne krize".

U 2000. dr John Kuriyan utvrdio je mehanizam kojim STI-571 inhibira domen Abl kinaze.^[18] Novartis ga je 2001. godine plasirao na tržište kao imatinib mezilat (Gleevec u SAD-u, Glivec u Evropi).

Razvijaju se i drugi farmakološki inhibitori, koji su jači i/ili aktivniji protiv Gleevec/Glivec rezistentnih BCR-abl klonova u liječenim pacijentima. Većina ovih rezistentnih klonova imaju tačkaste mutacije u kinazi BCR-abl. Novi inhibitori uključuju dasatinib i nilotinib, koji su značajno jači od imatiniba i mogu prevladati rezistenciju. Kombinovane terapije nilotinibom i ruksolitnibom su također pokazale uspjeh u suzbijanju rezistencije, ciljanjem na JAK-STAT i BCR-ABL faze istovremeno. Inhibitori malih molekula, kao što su analozi arsenik-trioksida i geldanamicin, također su identificirani u smanjenju regulacije translacije BCR-ABL kinaze i podsticanju njene degradacije proteazama.^[19][20]

Axitinib, lijek koji se koristi za suzbijanje karcinoma bubrežnih ćelija, pokazao se efikasnim u inhibiciji aktivnosti Abl kinaze kod pacijenata sa BCR-ABL1(T315I).]^[21] Mutacija T315I u fuzijskom genu daje rezistenciju na druge inhibitore tirozin-kinaze kao što je imatinib, ali aksitinib je uspješno korišten za liječenje pacijenata sa ALL koja nosi ovu mutaciju, kao i CML ćelija u kulturi.

Liječenje pedijatrijskog Ph+ ALL kombinacijom standardnih hemoterapije i inhibitora RTK može rezultirati remisijom, ali potencijal liječenja je nepoznat.

Asciminib (Scemblix) je odobren za medicinsku upotrebu u Sjedinjenim Državama u oktobru 2021.^[22]

Filadelfija hromosom je prvi otkrio i opisao David Hungerford, 1959. godine u Lankenau Medical Centeru, koji se spojio sa Američkom onkološkom bolnicom 1974. da bi stvorio Fox Chase Cancer Centar,^[23] zajedno sa Peterom Nowellom sa Medicinskog fakulteta Univerziteta u Pensilvaniji. Genetička abnormalnost koju su otkrili Hungerford i Nowell dobila je ime po gradu u kojem su obje organizacije bile smještene.^{[1][24][23][25]}

• Hronična mijelogena leukemija

• Philadelphia chromosome na US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
• bcr-abl Fusion Proteins na US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)

Šablon:Mijeloidna malignost